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百时美施贵宝15.6亿美元引进的TIGIT双抗是什么

医药笔记 • 2 年前 • 588 次点击  

▎Armstrong

2021年5月18日,百时美施贵宝与Agenus达成或协议,引进后者研发的TIGIT双抗AGEN1777,BMS支付2亿美元预付款+13.6亿美元里程碑金额+两位数比例的授权许可费。

根据公开信息,AGEN1777靶向TIGIT和另一个未公开靶点,NK/T细胞共抑制性受体。AGEN1777采用增强型Fc,对于PD-1单抗或TIGIT单抗疗效有效的肿瘤有治疗潜力,同时具有与PD-1抗体联用的治疗潜力。

TIGIT抗体的作用机制已经达成共识,Fc effector至关重要。北生所隋建华课题组进行了深入的机制研究,发现DLE突变(S239D/A330L/I332E)可以增强TIGIT抗体的抗肿瘤效应,机制则是增强Treg的清除。

百济神州同样采用了IgG1亚型,认为Fc/FcγR engagement介导的免疫突触增强、激活粒细胞导致炎症性信号增强为Fc effector影响抗肿瘤活性的主要因素。

AGEN1777采用Fc增强型设计,对其机制解释则包含了上述几方面的因素。专利中联用PD-1或CTLA-4抗体。

接下来,AGEN1777最可能为什么靶点双抗呢?NK/T细胞共抑制受体有很多,包括PD-1、CTLA-4、TIM-3、LAG-3、TIGIT、NKG2A等。

AGEN1777双抗沿用了Fc增强型设计,但很多免疫检验点是不适用于IgG1亚型以及Fc增强型的。虽然一些PD-1/TAA双抗也采用了IgG1亚型,但是Fc增强型应用到免疫检验点还是应该尤为慎重的。一个靶点和TIGIT抗体类似,需要Fc effector效应,那就是CTLA-4。Agenus的CTLA-4抗体同样采用了DLE增强型Fc,增强了Treg清除效应。

对于Treg机制,Agenus是较为关注的,其管线中另有一款专门用于Treg清除的双抗AGEN1223。
TIGIT正成为药企下一个发力的checkpoint,罗氏TIGIT抗体虽然单药疗效不佳,但与PD-L1联用效果显著。DLE增强型有望显著提高单药疗效,提升联合治疗的价值。
百济神州TIGIT抗体比罗氏活性强4倍,今年初开展非小细胞肺癌国际多中心三期临床,PD-1+TIGIT联合,直接头对头Keytruda,挑战后者在NSCLC的龙头地位。
总结
从Agenus目前的布局和公开信息来看,AGEN1777可能是CTLA-4/TIGIT或类似设计的双抗。虽然目前的信息不足以判定,但Fc增强型设计是其分子设计的一个关键。TIGIT为又一个极具潜力的checkpoint,成为各家药企竞争的新焦点。国内已经有4家药企申报TIGIT抗体,隋建华课题组和复宏汉霖的TIGIT则不约而同选择DLE突变,复宏汉霖围绕TIGIT抗体已经构建了双抗药物,后续进展值得关注。
公众号回复“TIGIT”,可以下载文中相关资料的PDF文件。

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