60亿美元打水漂？卷入TIGIT的制药企业面临困境

当PD-1的故事成熟后，免疫检查点TIGIT抑制剂编织起了新的肿瘤学未来。但正当这一赛道如火如荼，问题也接踵而至。

上周，罗氏公布其TIGIT单抗产品tiragolumab的第二个III期试验失败——与PD-L1单抗Tecentriq联合一线治疗PD-L1高表达局部晚期或转移性非小细胞肺癌的试验，未达到无进展生存期（PFS）的共同终点。（参考阅读：NSCLC&SCLC全军覆没？罗氏TIGIT单抗还在寻找希望）

紧张气氛持续蔓延。iTeos与合作伙伴开始对TIGIT药物EOS-448重新进行评估，是否需要进行额外的临床试验。（参考阅读：罗氏“滑铁卢”在前，iTeos与GSK考虑叫停TIGIT开发？）

虽然从目前进行的试验范围来看，距离真的放弃TIGIT药物留有相当长的缓冲距离，但是当下被裹挟其中的制药企业们，却可能只有部分可以在失败震动中坚持到未来。

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交易累计超60亿美元

投资TIGIT抑制剂的制药公司不在少数，可见多家巨头身影。诸如默沙东、吉利德、诺华、BMS和GSK等，要么是进行内部研发，要么是管线引入。

其中，GSK最为豪气，对TIGIT抑制剂的预付款甚至超过BMS和吉利德的总和。2021年6月，GSK与iTeos达成合作，以6.25亿美元的预付款，14.5亿美元的里程碑付款，确保GSK获得EOS-448在美国共同商业化以及平分该药的利润的权利。

同年12月，诺华与百济神州达成合作。根据协议，诺华需支付3亿美元首付款，以及高达7亿美元的里程碑付款。ociperlimab为诺华引进的首个TIGIT疗法。

BMS则选择从Biotech公司Agenus获得早期资产AGEN1777。根据协议，BMS将全权负责AGEN1777以及全球相关产品的开发和任何后续商业化。与此同时，Agenus将会收到2亿美元的预付款和高达13.6亿美元的开发、监管和商业里程碑费用等。

吉利德与Arcus达成了一项总额为20亿美元，跨期十年的合作，双方将共同开发和推广Arcus公司管线中现有以及未来项目。其中包含两款TIGIT药物，domvanalimab和AB308。

判断一个产品是否热门，最直接的方法就是观察市场上大药企们都买什么。迄今为止，TIGIT抑制剂交易金额已超过60亿美元，足以证明其火热程度。

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困顿与希望

关注TIGIT靶点的公司大致可分为两个阵营。

罗氏的tiragolumab、默沙东的vibostolimab、GSK/iTeos的EOS-448，以及诺华/百济神州的ociperlimab都具有Fc受体功能。Fc受体存在于细胞表面，通过与附着于受感染细胞或入侵病原体的抗体相结合，从而对免疫系统的保护功能起到帮助作用。

而Arcus/吉利德的domvanalimab，以及BMS的AGEN1777则是对Fc功能进行修改。前者沉默抗体的Fc端，可以减弱靶向杀伤性免疫细胞；后者则是Fc加强版的双抗，增强靶向肿瘤细胞或抑制性免疫细胞。

区别于罗氏阵营，新的抗体设计可能会另辟蹊径，但考虑到目前该类药物临床数据都是来自临床前和假设，还没有真正好的临床数据来支持其假设，所以有待观望。

承上文所讲，罗氏的TIGIT抑制剂已经陷入了困境，但还是有一丝希望残留。

由于总生存期（OS）当下并未成熟，上周公告中，罗氏表示在OS分析结果出来之前，将会继续推动研究，根据OS结果将会确定下一步的策略。

赋予罗氏希望的另外一个原因则是CITYSCAPE研究的II期试验的积极结果。Tecentriq-tiragolumab组合可以缩小31%的转移性肺癌患者的肿瘤——这一获益是单独使用Tecentriq的近两倍。

除了罗氏以外，业界同时聚焦于Arcus/吉利德的domvanalimab的II期ARC-7试验，预计今年下半年将会公布数据。

默沙东将其TIGIT抑制剂vibostolimab单抗和Keytruda打包组合使用，意图成为延长重磅炸弹Keytruda的专利期的其中一个方法，据悉该药物将在2028年专利到期。

当下TIGIT抑制剂的情况和IDO1抑制剂的前期发展如出一辙。

之前，IDO1抑制剂凭借有效的临床前数据和早期数据，导致了大量的收购和狂热的临床试验。但在2018年，Incyte的epacadostat的III期临床试验失败导致了热情退却。

所以大家都在等着对罗氏的tiragolumab的全面评估结果，如果没有出现任何亮点，情况可能会和IDO1抑制剂发展一样突然急转直下。

“最坏的情况是对获益数据的改进之小，不足以值得为其扩大试验规模。如果罗氏失败，则可能预示着其他路径也行不通。TIGIT走的就是IDO的道路——一旦失败，所有的Biotech公司都必须停止他们的项目。”分析师Daina Graybosch说道。

但即使在这种噩梦般的场景中，Big Pharma可以承受TIGIT的部分失败，继续探索其他可能性，但Biotech公司必须放弃它们的项目。市场投资者不会认可Biotech公司的“打水漂”行为，后者没有底气一意孤行。

iTeos和Arcus的股价在罗氏新闻发布后均下跌了约27%，截至今日，还未完全回调至消息公布之前的水平。

从科学上说，TIGIT抑制剂并不会马上迎来最终审判，仍有很长的临床旅程需要经历。但对于Biotech和投资者而言，能否“守得云开见月明”便尤为需要考验自身定力。