对2016年至2021年提交给美国食品药品监督管理局(FDA)的药物和生物制品监管文件的分析表明，包含人工智能/机器学习（AI/ML）的文件数量越来越多。人工智能/机器学习被用来执行各种任务，如为药物发现/再利用提供信息、加强临床试验设计、剂量优化、加强对药物治疗的依从性、终点/生物标志物评估和上市后监测。人工智能和机器学习正被越来越多的人探索，以促进药物开发。
过去十年中，人工智能/机器学习在生物医学研究和治疗开发中的应用迅速扩展。2019年，刘等人。概述了如何使用 AI/ML 来支持药物开发和向美国食品和药物管理局 (FDA) 提交监管文件。作者设想 AI/ML 将在药物开发中发挥越来越重要的作用。1基于 2016 年至 2021 年向 FDA 提交的药物和生物监管文件的情况分析，这一预测现已得到证实。
过去的十年里，人工智能/机器学习在生物医学研究和治疗发展中的应用迅速扩大。2019年，Liu等人概述了AI/ML如何用于支持药物开发和向FDA提交监管材料。作者设想AI/ML将在药物开发中发挥越来越重要的作用。这一预测现在已经被这个基于2016年至2021年向FDA提交的药物和生物制品监管材料的景观分析所证实。
FDA 药物评估和研究中心提交的 AI/ML 相关申请的增加趋势
这项分析是通过在药物评价和研究中心(CDER)内部数据库中搜索带有关键术语 "机器学习 "或 "人工智能 "的提交材料，包括研究性新药申请、新药申请、简略新药申请和生物制剂许可申请，以及关键路径创新会议和药物开发工具计划的提交材料。研究人员评估了2016年至2021年的所有数据。图1a显示，在过去的几年里，含有AI/ML成分的提交材料迅速增加。在2016年和2017年，每年只发现一份这样的提交材料。从2017年到2020年，提交材料的数量每年增加约2倍到3倍。然后在2021年，提交材料的数量急剧增加到132份（与2020年相比约为10倍）。这种含有AI/ML成分的呈文增加的趋势与基于观察到的制药和技术行业之间日益增加的合作预期是一致的。
图1b显示了这些提交按治疗领域的分布。从 2016 年到 2021 年，肿瘤学、精神病学、胃肠病学和神经病学是 AI/ML 相关提交最多的学科。
图1c按治疗开发生命周期的阶段总结了这些提交的分布。在这些提交的文件中，大多数 AI/ML 应用发生在临床药物开发阶段，但它们也发生在药物发现、临床前药物开发和上市后阶段。需要注意的是，在向 FDA 提交的监管文件中提到 AI/ML 的频率可能仅代表其在药物发现中日益广泛使用的一小部分。
CDR/FDA提交的与AI/ML相关的常见分析类型和目标
研究人员总结了这些提交的 AI/ML 应用程序的常见分析类型。
结果预测：AI/ML经常被用于预测临床结果，包括基于患者特征以及治疗方法（如药物和剂量）的疾病预后和治疗反应（疗效和安全性）。这并不奇怪，因为AI/ML普遍显示出重大前景的最成熟领域之一是其预测能力和处理大量输入变量的能力。
协变量选择/混杂调整：AI/ML也常用于协变量的选择和混杂的调整。例如，在一些申请中，人工智能算法，如基于决策树的算法，被用来筛选大量的基线信息（如病人的人口统计学数据和实验室数值），以找到影响病人预后以及对药物暴露或反应的重要因素。在某些情况下，用AI/ML算法选择的因素训练的较简单的模型被建立起来，以指导治疗或监测参与者。
药物计量学建模：AI/ML已被用于药物计量学建模，这与AI/ML算法的预测能力以及药物计量学界对AI/ML的兴趣日益增加相一致。
异常检测：有一些材料描述了使用AI/ML进行异常检测的情况。事实上，对于高维数据，AI/ML技术，如随机森林算法，被认为比传统的统计分析或图形方法在识别潜在的异常值或异常现象方面更加强大。
成像、视频和语音分析：另一个人工智能/ML早已显示出前景的领域是成像数据的分析和评估。我们发现一些提交的文件包括AI/ML，通常是深度学习，用于分析成像数据、视频或声音。
RWD 表型分析/自然语言处理：一些提交探讨了使用 AI/ML（自然语言处理）来支持来自某些来源的真实世界数据的表型分析。
药物发现/再利用：AI/ML 已被证明是药物发现和再利用的有用工具。尽管有关发现阶段的信息通常不会出现在提交给 FDA 的文件中，但我们已经看到制药企业声明治疗靶点或候选药物的选择得到了 AI/ML 的支持。
药物毒性预测：在一些提交的材料中，AI/ML被用来根据药物的结构、理化性质或对目标的亲和力来预测药物的潜在安全风险。
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富集设计：AI/ML在药物开发中的一个常见应用是促进富集试验设计。浓缩是指前瞻性地使用任何病人的特征来选择研究人群，在这些人群中发现药物效应的可能性比在未选择的人群中更大，如果事实上存在药物效应的话。一般来说，有三类浓缩策略：（i）减少变异性，（ii）预后性浓缩策略，和（iii）预测性浓缩策略。AI/ML已被用于所有三种丰富化策略。例如，一个赞助商提议使用基于AI/ML的临床试验纳入/排除标准来选择那些症状与目标人群中的典型患者更相似的典型患者，以减少对象间的变异性。另一个赞助者提议使用AI/ML生成一个预后评分，以确定用于第三阶段试验的主要疗效分析的病人。
患者风险分层和管理：某些提交探讨了使用 AI/ML 进行患者风险分层和管理，以及治疗或剂量选择/优化。例如，制药企业提出 AI/ML 以根据患者基线信息预测患者发生特定严重不良事件的风险，然后他们建议使用该预测来帮助确定每位患者是否需要住院或门诊监测。
剂量选择/优化：AI/ML 被提议用于根据患者特征选择/优化药物或剂量。
对药物方案的依从性：在试验中使用基于 AI/ML 的监测平台来帮助和确认对研究药物方案的依从性。值得一提的是，这种方法已经在跨阶段试验（即I、II、III期试验）中提出。
合成控制：AI/ML已经被提议用来生成合成控制。一个例子是使用ML来创建数字双胞胎，以预测如果一个特定的参与者接受了安慰剂，在临床试验中会发生什么。
终点/生物标志物评估：AI/ML被提议作为药物开发工具的组成部分，如临床结果评估和生物标志物识别。例如，一个制药企业提议将AI/ML算法作为数字健康技术工具的一部分，作为临床结果评估，以支持对患有皮肤病的参与者进行治疗干预的有效性评估。另一个企业提议使用AI/ML分析患者的视频和音频记录，计算精神分裂症症状的视觉和听觉标记，并将其作为探索性疗效终点，以衡量疾病严重程度从基线的变化。在另一份提交的材料中，一位发起人提议使用AI/ML来发现与癌症治疗后的生存和不良事件相关的放射学生物标志物。此外，最近提交的一份与生物标志物资格有关的材料提出了一种生物标志物，由非酒精性脂肪肝活动评分和纤维化分期的特征组成，通过卷积神经网络对肝脏活检进行评估。
上市后监测：AI/ML也被用于上市后监测。一个发起人提议在真实世界的数据上使用AI/ML，进行上市后要求的怀孕结果研究。
正如这一分析所表明的那样，AI/ML正在药物开发生命周期的许多方面得到利用。AI/ML在帮助提高药物开发的效率和进一步了解治疗的有效性和安全性方面都有很大的前景。近年来，AI/ML在药物开发方面的应用呈上升趋势，作者预计，随着时间的推移，这种趋势可能只会增加。对于人工智能/分子生物学的潜在用途，机遇和挑战并存，制药和技术公司正在积极投资这一领域。此外，学术研究人员正在继续研究当前和未来的应用。FDA也一直在准备管理和评估AI/ML的使用，就这些问题与广泛的利益相关者接触，并在这些科学领域建设其能力，以促进这一领域的负责任的创新。2021年，FDA和其他监管机构共同确定了10项指导原则，这些原则可以为良好机器学习实践的发展提供参考，以帮助促进使用AI/ML的安全、有效和高质量的医疗设备。虽然这些良好机器学习实践指导原则是为医疗设备的发展而制定的，但其中许多原则（例如，多学科合作；数据质量保证、数据管理和强大的网络安全实践；研究参与者和数据集的代表性；训练和测试数据集的独立性）也适用于药物开发。Liu等人讨论了AI/ML在药物开发中应用的一些期望。必须注意的是，AI/ML在药物开发中应用的监管考虑正在发展，需要各学科的所有利益相关者的投入。有效的沟通和积极的合作将在促进创新、帮助推动监管科学、协助促进和保护世界的公共健康方面起到越来越重要的作用。
Liu, Q., Huang, R., Hsieh, J., Zhu, H., Tiwari, M., Liu, G., Jean, D., ElZarrad, M.K., Fakhouri, T., Berman, S. and Dunn, B., Landscape Analysis of the Application of Artificial Intelligence and Machine Learning in Regulatory Submissions for Drug Development From 2016 to 2021. Clinical pharmacology and therapeutics.
