1. 结构与生理功能
TIGIT，全称为T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白，又名Vsig9 (V-set and immunoglobulin domain-containing protein 9),Vstm3 (V-set and transmembrane do-main-containing protein 3), 或 WUCAM (Washington University cell adhesion molecule)。TIGIT基因位于人类第16号染色体，编码由244个氨基酸组成的I型跨膜蛋白。人TIGIT分子胞膜外区长141个氨基酸，有1个免疫球蛋白V样结构域; 跨膜区23个氨基酸; 胞质区较短，有80个氨基酸，具有1个PDZ结合结构域和1个ITIM模体。如下图所示：
图1-1 人TIGIT分子的功能分区[1]
信号肽：第1-21位氨基酸；胞外段为22-141(其中IgV区：22-124)；跨膜区：142-162；胞内段：163-244(其中ITIM基序：229-234，图中黑色框标注)
2. 信号通路
分泌蛋白的筛选发现脊髓灰质炎病毒受体(PVR)(也称为CD155、Necl5和Tage4)是TIGIT的高亲和力同源受体，随后的实验显示CD112(也称为PVRL2 /Nectin-2)和PVRL3也与TIGIT结合，但其亲和力弱得多。作用示意图如下：
图1-2 TIGIT与其相关分子作用示意图
3. 靶点研发历程
2005年，Abbas 等[2]发现对免疫细胞各亚群进行基因芯片扫描可发现与免疫反应相关的基因；2008年，Xin Yu等[3]运用同样的检索策略，对活化的人类T 细胞进行了测序，并对一些具有免疫调节样结构域的蛋白质分子进行了进一步的研究，发现了一个在T细胞和NK上表达的新分子，该分子具有免疫球蛋白样结构域、跨膜区和免疫受体蛋白酪氨酸抑制基序(ITIM)，因此命名为TIGIT(T cell immunoglobulin and ITIM domain)。
随后不久其他实验室运用不同方法也发现了该分子，2009年，Kent S等[4]为了进一步了解Nectins和Necla及其反受体在免疫系统中的相互作用，对国家中心生物信息(NCBI)的cDNA数据库进行检索，发现了一个候选受体，其与Nectin1-4, PVR, DNAM-1和Tactile在IgV型结构域远端对齐，命名为WUCAM (Washington Universitycell adhesion molecule)；2010年，NoaStanietsky [5]的研究独立识别出TIGIT(称为Vsig9)，并且证明TIGIT和MHC-I类特异性抑制受体一起，保护原代成纤维细胞免于NK细胞介导的杀伤；2011年，StevenD等[6]通过对以前未被指定为免疫受体家族的基因进行检查，识别出一个符合CD28家族谱的基因，命名为VSTM3。
1. 专利申请趋势分析
首先，对 TIGIT抗体的专利申请进行了基本趋势分析，如下图所示：
图2-1 TIGIT抗体专利申请趋势(全球)
由上图可知，从2009年开始出现TIGIT抗体的专利申请，2014年开始数量持续增长，到2017年达到历史最多，2018年截止本报告检索日已经出现10件专利申请，预计未来申请量仍会继续增长，可以认为目前仍属于研究的热点技术。
为了比较TIGIT抗体在各国专利申请量的区别，对专利申请量进行了区域分析，总共涉及9个国家/区域，如下图所示：
图2-2 TIGIT抗体各申请国/区域专利申请量
由上图可见，TIGIT抗体的专利申请量美国遥遥领先，欧洲依然紧随其后，而中国超越日本，在该领域有较多的专利申请。除此之外，以色列、英国等国家也关注此靶点。
进一步，鉴于目前医疗主流区域为美日欧中，进一步对上述四国/区域的TIGIT抗体进行了申请趋势分析，见下图：
图2-3TIGIT抗体国家申请趋势分析
由上图可知，各国TIGIT抗体的专利申请量与总体趋势基本保持一致，美国最为明显，中国因为从2016年才开始申请专利，因此表现不明显，但在2017年仍有小幅增长。
2. 专利申请人分析
2.1靶点相关国际专利的申请人
抗TIGIT抗体领域进行了专利申请人统计，见下图，在TIGIT抗体领域，诺华公司专利申请量最高，其次是Oncomed制药，是关注的重点公司。
图2-4 TIGIT抗体全球专利申请人排名(Top12)
2.2靶点相关中国专利的申请人
图2-5 TIGIT抗体中国专利的申请人排名(Top7)
经检索，TIGIT抗体相关的中国专利共计66件，对申请人进行统计，排名靠前的主要为诺华、罗氏、百时美施贵宝、默沙东等外资公司，意外的是中国药科大学作为唯一的中国申请人与罗氏并列第2位，仅次于诺华。
图2-6 TIGIT抗体中国专利的申请人类型分布
将申请人分为公司、大学及科研院所(简称大学)、合作3种类型，其中公司申请的专利数量最多，其次为合作申请人，大学的专利申请仅为3件。进一步对合作申请人进行分类，可以分为多个大学合作、多个公司合作以及公司与大学合作三种类型，其中以公司与大学合作申请数量最多。
参考文献
[1]何文涛,陈茜,余学峰.共抑制分子TIGIT的研究进展[J].现代免疫学,2014,34(5):436-438.
[2] Abbas，AR，Baldwin D，Ma Y，et al． Immuneresponse in silico( IRIS): immune-specific genes identitied from a compendiumof microarray expression data［J］． Genes Immun，2005，6( 4 ) : 319 －331．
[3] Yu X，Harden K，GonzalezLC，et al． The surface proteinTIGIT suppresses T cell activation by promoting the generation of matureimmunoregulatory dendritic cells［J］． Nat Immunol，2009，10( 1) : 48 －57．
[4] Boles KS，Vermi W，Facchetti F，et al． Anovel molecular interaction for the adhesion of follicular CD4 T cells tofollicular DC［J］． Eur J Immunol，2009，39( 3) : 695 －703．
[5] Stanietsky N，Mandelboim O． Paired NK cell receptors controllong NK cytotoxicity［J］． FEBS Lett，2010，584( 24) : 4895 － 4900．
[6] Levin SD，Taft DW，Brandt CS，et al．Vstm3 is a member of the CD28 family and an important modulator of T-cellfunction［J］． Eur J Immunol，2011，41( 4) : 902 －915．
