自闭症谱系障碍(Autism Spectrum Disorder, ASD)是一类影响患者身体健康和社会生存的疾病，它的症状表现复杂，异质性较大，再加上缺乏可靠的生物标志物，常常导致误诊、漏诊等情况的出现。因此，深入研究ASD的发病机制，对于制定更有效的治疗方案至关重要。近年来，随着神经成像技术的飞速发展，如脑电图（EEG）和功能磁共振成像（fMRI），这些技术被广泛应用于ASD的病理机制、诊断和治疗研究。EEG和fMRI技术能分别从电生理和血氧水平两个角度来揭示脑功能活动及异常交互模式。帮助研究人员识别出ASD患者的特定脑功能模式，从而为临床诊断与治疗提供了重要支持。此外，机器学习等先进算法的发展，使得研究人员能够更有效地分析神经影像数据，进一步揭示ASD的特征。这些研究不仅为理解ASD的神经病理机制提供了新视角，也为早期干预和个性化治疗方案的制定奠定了基础。
主成分分析法（Principal Component Analysis, PCA）是一种被广泛应用于降维的算法，而对比PCA（Contrastive PCA, CPCA）则是对PCA的改进版本[1]。CPCA的核心思想是利用对比样本来构建主成分，通过去除背景数据的协方差从而更有效地区分不同类别之间的差异（图1）。与传统的PCA算法相比，CPCA引入了额外的约束条件，使得主成分的构建更加准确和可靠。
已有研究团队采用CPCA算法成功的提取了ASD患者的疾病特异性表征，从而深入刻画了ASD在神经生理学和临床症状方面的异质性[2]。他们首先分别计算了ASD患者和正常对照组的静息态EEG功能连接。接着利用CPCA算法去除正常对照组的协方差成分，以获取ASD患者的特异性表征。最后通过结合稀疏典型相关分析，成功预测了相关量表的得分（图2）。
研究结果显示，提取的ASD特异性表征与社交/沟通缺陷（r = 0.70）和重复刻板行为（r = 0.45）等量表之间存在显著相关性（p < 0.01）。此外，该算法还识别出了ASD患者特有的大脑激活模型，为理解ASD的神经机制提供了重要线索。
然而，CPCA 及其扩展迄今为止仅限于识别数据集内的线性模式和子空间。在许多复杂数据集中，潜在特征与观察到的样本之间的关键关系是高度非线性的。于是，对比变分自动编码器 (Contrastive Variational Auto-Encode，CVAE) 被提出用来识别非线性潜在变量。与CPCA类似，CVAE是基于VAE的一种对比学习方法[3]。它使用两个编码器分别对目标和背景数据编码，然后用一个共享的解码器进行重构（图3）。具体来讲，目标和背景数据集首先同时经过两个编码器，得到四个潜在变量。在使用解码器进行重构的时候，对于目标数据则将两个编码器的结果拼接起来[Zx,Sx]送入解码器进行重构；而背景数据则只使用一个编码器的结果然后跟0矩阵拼接起来[Zb ,0]进行重构。当需要提取目标数据集的特异性信息的时候，则只需要对[0, Sx]进行解码重构即可。
由于ASD的疾病异质性，被诊断患有相同疾病的个体通常表现出不同的行为症状和遗传变异。为了更好地表征ASD的特异性神经解剖变异，前人使用 CVAE算法将ASD特异性神经解剖学变异与ASD和健康对照所共享的变异区分开来[4]（图4），然后采用表征相似性分析，来识别 ASD 特异性特征/共享特征与临床量表的相关性。研究结果表明，临床症状相关的量表（如ADOS Total、DSM IV等）与ASD特异性表征的相关性更高，而共享特征则与年龄、性别等非临床症状相关量表的相关性更强。这一发现进一步验证了CVAE提取特征的有效性，为理解ASD的神经解剖学基础提供了重要依据。
图4. 基于CVAE识别的ASD患者特异性神经解剖学变异[4]随着医学、脑科学和计算机科学等领域的快速发展，脑疾病的评估正朝着更高效、精准和个性化的方向迈进。特别是对于具有较高异质性的ASD患者，对比学习框架如CPCA和CVAE已展现出挖掘疾病特异性信息的巨大潜力。这些算法的出现，为解析ASD的疾病异质性提供了有效途径，并展现出较高的临床可转化性。它们不仅有助于深入理解ASD的神经生理机制，也为自闭症的诊断、治疗及精准医疗提供了新的思路。未来，这些技术将为改善ASD患者的生活质量和治疗效果带来更多可能性！
[1] Abid, Abubakar et al. Exploring patterns enriched in a dataset with contrastive principal component analysis. Nature communications 2018:2134.[2] Tong, Xiaoyu et al. Dissecting Symptom-linked Dimensions of Resting-State Electroencephalographic Functional Connectivity in Autism with Contrastive Learning.bioRxiv 2023.[3] Abid A, Zou J. Contrastive variational autoencoder enhances salient features. arXiv preprint arXiv 2019.[4] Aglinskas, Aidas, Joshua K. Hartshorne, and Stefano Anzellotti. Contrastive machine learning reveals the structure of neuroanatomical variation within autism. Science 2022: 1070-1074.
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