【前沿精粹 145】如何治疗2025年的dMMR/MSI胃食管腺癌？来自EORTC-GITCG胃食管小组的立场文件

引言

引言

dMMR/MSI的生物学特征：

• 微卫星不稳定性（MSI）是缺乏错配修复系统（MMR）的肿瘤的标志，导致微卫星中短的重复DNA序列发生高度突变。MMR系统通过修复DNA复制中的错误（如碱基错配、插入或删除），从而维持基因组的完整性，并在DNA修复的其他途径中发挥作用，如双链断裂修复和碱基切除修复。

• MMR系统由多个酶组成，主要是MutL同源物1（MLH1）、MutL同源物3（MLH3）、MutS同源物2（MSH2）、MutS同源物3（MSH3）、MutS同源物6（MSH6）、后减数分离增强物1（PMS1）和后减数分离增强物2（PMS2）。

dMMR/MSI的病因：

• MMR缺陷可能是由于MMR基因的种系突变，这通常定义为林奇综合症（Lynch Syndrome，LS），或者通过表观遗传学沉默MMR基因，定义为散发性MSI肿瘤。

• MSI不仅仅是结直肠癌（CRC）的标志，现在已被视为泛癌特征。尽管LS患者发展胃癌的风险较高，但大多数MSI胃癌肿瘤是散发性的。MLH1基因启动子的高甲基化是最常见的机制，约占75%的病例，而MLH1和MSH2基因的突变则相对较为罕见。

• MSI表型通常在癌变早期就开始形成，并在疾病进展过程中得以维持。基因组不稳定性已经在癌前病变中得到了识别，其中积累的甲基化事件导致MSI特征的获得。

dMMR/MSI肿瘤的诊断：

• 传统上，dMMR/MSI检测用于识别LS患者，尤其是具有相关癌症家族史的患者。然而，近年来，MSI被视为一个无论肿瘤种类如何都能预测免疫检查点抑制剂（ICI）治疗效果的标志物。因此，MSI检测的适应症已经扩展到所有新诊断的胃食管腺癌患者。现在，许多专业组织推荐对所有新诊断的胃食管腺癌进行普遍的dMMR/MSI检测，通常通过活检进行。

• 免疫组化（IHC）被认为是最具成本效益且广泛可用的检测方法。MMR IHC使用针对主要四个MMR蛋白（MLH1、MSH2、MSH6和PMS2）的抗体，同时检测MMR异二聚体的表达丧失。这种方法在胃食管腺癌中具有较高的准确性，并且与MSI PCR检测高度一致。

• 当IHC结果不确定时，PCR通常作为第二步检测方法。PCR可以检测微卫星不稳定性，通常使用五个微卫星标记（包括两个单核苷酸重复序列BAT-25和BAT-26以及三个二核苷酸重复序列D5S346、D2S123和D17S250）。这些方法可以有效地定义MSI。

临床病理特征：

• dMMR/MSI胃癌具有独特的临床病理特征。MSI的患病率在不同的疾病阶段有所不同，从节点阴性疾病中的10-20%到转移性疾病中的5-8%。

• 临床表现上，dMMR/MSI胃癌与女性、年长患者、胃远端或幽门部肿瘤位置、较轻的疾病阶段以及较少的淋巴结受累相关。然而，值得注意的是，MSI肿瘤也可以出现在胃食管连接部和年轻患者中，这意味着所有胃食管腺癌患者都应进行肿瘤测试。

• dMMR/MSI胃癌的患者通常表现出具有高度异质性的肿瘤细胞，包含黏液性和/或实心成分，且常伴有广泛的淋巴细胞浸润，特别是在肿瘤侵袭前缘。此外，这些肿瘤通常伴有一种类似克罗恩病的反应，以及丰富的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）和中性粒细胞富集的基质。

早期疾病管理：

• 对于局部早期的dMMR/MSI胃食管腺癌，手术通常是主要的治疗方式。研究显示，单纯手术治疗的患者通常会有较好的生存预后，尤其是在早期发现的病例中。与pMMR/MSS胃食管腺癌患者相比，dMMR/MSI胃食管腺癌患者接受手术治疗后的五年无病生存率（DFS）明显更高。

• 值得注意的是，一些研究表明，在这些患者中，尽管传统的术后辅助化疗（如氟嘧啶-铂方案）未能显著提高生存率，但某些化疗方案，如FLOT（氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂和多西紫杉醇），在高风险患者中的效果可能优于传统方案。

• 此外，越来越多的临床研究表明，免疫检查点抑制剂（ICI）在dMMR/MSI胃食管腺癌的术前和术后治疗中显示出潜力。一些小规模的临床研究和II期研究已表明，ICIs联合化疗的方案能够实现较高的病理完全缓解率（pCR），但其长期预后数据仍然不足，仍有许多未解之谜。

晚期疾病管理：

• 对于晚期dMMR/MSI胃食管腺癌，标准化疗方案（包括氟尿嘧啶-铂组合）效果有限。研究表明，dMMR/MSI肿瘤对DNA损伤药物（如铂类化疗药物）具有天然抵抗力。相反，免疫检查点抑制剂（如PD-1抑制剂）单药治疗在这些患者中显示出较高的客观缓解率（ORR），并且即使不与化疗联合使用，也能在许多患者中获得长期疗效。

• 例如，在KEYNOTE-062研究中，接受免疫检查点抑制剂治疗的dMMR/MSI胃食管腺癌患者的中位总生存期（OS）达到38.7个月，明显优于接受化疗治疗的患者。这一结果强调了ICI在dMMR/MSI胃食管腺癌中的重要作用，尤其是在化疗方案无法提供良好反应的情况下。

• 尽管免疫检查点抑制剂在晚期疾病中表现出良好的疗效，但仍有一些问题需要进一步探讨，例如是否有必要将化疗与ICI联合使用以改善疗效，特别是在患者肿瘤负荷较高或整体状况较差的情况下。

免疫治疗的耐药机制：

• 尽管免疫治疗在dMMR/MSI胃食管腺癌中取得了显著进展，但耐药性问题仍然是治疗中的一大挑战。耐药机制包括新抗原表达的丧失、抗原呈递途径的改变以及其他免疫检查点（如TIM-3和LAG-3）的上调。此外，dMMR/MSI肿瘤中常见的异质性特征也是导致耐药的重要因素。

• 目前，针对LAG-3的免疫治疗在dMMR/MSI结直肠癌（CRC）中取得了一定的成功，未来可能成为dMMR/MSI胃食管腺癌的一个潜在治疗靶点。对于抗PD-1单药治疗进展的患者，结合抗CTLA-4的治疗方案也正在成为研究的热点。

患者管理：

• 由于dMMR/MSI胃食管腺癌患者在临床研究中相对较少，绝大多数数据来自于回顾性分析和临床研究的事后分析。尽管如此，现有的治疗经验表明，免疫检查点抑制剂（ICI）已成为治疗晚期dMMR/MSI胃食管腺癌的关键治疗手段。

• 对于局部疾病，手术仍然是最重要的治疗手段，而对于晚期疾病，ICI是首选治疗。尽管化疗在晚期患者中的使用仍然存在争议，但在某些高肿瘤负荷或体力差的患者中，化疗与ICI联合治疗可能会提供更好的效果。

• 未来的研究将进一步探索如何将免疫治疗与其他治疗策略相结合，最大限度地提高患者的生存期和生活质量。