1. 机器学习辅助筛选高效催化剂和亲电硫试剂
以2-炔基萘酚为模型底物，作者利用课题组既往196条烯烃/芳烃不对称硫醚化实验数据构建训练集，结合基于中间体与产物的分子指纹、Uni-Mol预训练特征及Morfeus物理描述符（含5倍构象增强），采用XGBoost算法构建基础模型（Base Model）。在Leave-One-Reaction-Type-Out验证策略下，以Top-K富集率为评价指标筛选出Top-5手性路易斯碱催化剂进行实验室验证。随后，将首批炔烃实验结果作为反馈数据训练残差修正模型，在固定最优催化剂的条件下，对亲电硫试剂进行第二轮Top-5推荐。在阐明试剂选择规律后，将新数据回流至模型，进一步拓展至亲电二硫试剂的Top-1推荐。
在首轮推荐中，研究团队构建了包含35种手性路易斯碱催化剂的候选库，通过模型逐一预测其 ΔΔG 值并据此排序。模型推荐的前5种最优催化剂随后经实验验证。结果显示，Cat.1（氮原子上连接小体积甲基与大体位叔丁基）在 DCM/-20 °C/pTSA 条件下表现最佳，以 99% 的收率和 53% 的 ee 值获得产物 3a；受此启发补充的Cat.6（氮原子上连接小体积甲基与大体积金刚烷基）亦展现出相当的性能。值得注意的是，模型推荐的催化剂结构并未完全遵循研究团队在烯烃及芳香体系反应中形成的传统设计经验。这一结果表明，机器学习不仅能复现基于既有经验的“熟悉结构”，还能协助研究人员发掘偏离传统范式但具备潜在活性的催化剂骨架。在确定催化剂后，研究团队将第一阶段获得的8组炔烃反应数据作为实验反馈，构建残差修正模型以指导第二阶段的硫醚化试剂筛选。为此，团队建立了包含28种亲电硫试剂的候选库，并对模型推荐的前5种试剂进行了实验验证。
图2. 机器学习赋能的催化剂预测
在第二轮试剂筛选中，2,4,6-三异丙基取代的试剂2e表现出优异的立体选择性（94% ee），且高性能试剂普遍带芳环邻位大位阻。在此基础上，通过系统考察温度与溶剂效应，最终确定以CHCl₃为溶剂、-40 °C反应、pTSA为添加剂、Cat.1为催化剂、2e为试剂的最佳组合。该条件下，碳-硫醚化反应生成的3a类产物对映体过量值（ee）提升至98%，且收率未受影响。二硫化阶段沿用相同的反应框架，最佳试剂4a（同样具备2,4,6-三异丙基芳环结构）在-60 °C/Cat.6下得到产物5a（96% ee、86%收率）。Cat.6略优于Cat.1故定为最终条件。两个反应均完成了克级放大验证，结果如下：3e（94% 收率，98% ee）；5a（95% 收率，96% ee）。在第二轮试剂筛选中，2,4,6-三异丙基取代的试剂 2e展现出优异的立体选择性（94% ee），且高性能试剂普遍具有芳环邻位大位阻特征。在此基础上，通过系统考察温度与溶剂效应，确定了以 CHCl₃为溶剂、-40 °C 反应、pTSA 为添加剂、Cat.1为催化剂及 2e为试剂的最佳组合。在该条件下，碳-硫醚化反应生成的 3a产物的ee值提升至 98%，且收率未受影响。二硫化阶段沿用相同的反应框架，最佳试剂4a（同样具备 2,4,6-三异丙基芳环结构）在 -60 °C 及
Cat.6催化下得到产物 5a（96% ee，86% 收率）。鉴于 Cat.6性能略优于 Cat.1，最终确定采用 Cat.6 作为催化剂。
图3. 机器学习赋能的碳-硫醚化与碳-二硫化试剂预测
2.出色的官能团兼容性
该反应体系成功合成了48例轴手性含硫化合物（涵盖硫醚和二硫醚骨架）。其中，碳-硫醚化反应涉及25例底物，最高收率达99%，对映选择性（ee）高达99%。该反应对芳环甲基的取代位置（邻、间、对位）不敏感，且兼容甲氧基、苯硫基、1-萘基、2-萘基及苯并二氧五环等多种取代基；萘酚环上供电子或吸电子基团的种类及其位置变化对收率和ee值影响甚微，含氧炔基底物亦适用。此外，将萘酚替换为普通酚类底物（3v–3z）仍能保持高产率和高对映选择性。碳-二硫化反应涵盖23例底物，最高收率为99%，ee值达96%。该反应同样不受芳环甲基位置的影响，富电子取代基（如甲氧基、苯并二氧五环）表现出更佳的反应性。萘酚环上的供电子/吸电子基团及其位置变化均具有良好的耐受性。
图4. 对映选择性碳-硫醚化反应的底物范围
图5. 对映选择性碳-二硫化反应的底物范围
3.优异的后期修饰能力
产物 3e经 TESCl/DDQ 一锅法芳构化得到化合物6；随后，利用 m-CPBA 进行控量氧化，可高选择性地分别生成单一对映异构体的亚砜 7或砜 8；化合物6进一步氧化则得到化合物 9和 10，上述转化全程均保持对映体过量（ee）不变。二硫产物 5经 TCEP 还原断裂 S–S 键，在温和条件下转化为轴手性硫醇，并通过溴代烷化/异丙基化等后续修饰，成功合成手性 2′-巯基-1,1′-联萘-2-酚（MTB）及其衍生物。其中，(S)-MTB 与 (R)-MTB 仅需切换催化剂构型即可分别获得，相较于文献中通常需 >200 °C 苛刻条件的传统方法，该策略具有显著优势。
图6. 合成应用
4. 深入的机理探究
DFT计算表明，碳-硫醚化的优势过渡态TS-2-major比劣势过渡态TS-2-minor能量低4.3 kcal/mol。IGMH弱相互作用分析显示，在
TS-2-major中，硫试剂的芳环与底物的萘环之间存在显著的π–π相互作用；相比之下，在TS-2-minor中，由于邻位三氟甲基取代基与对甲苯磺酸（pTSA）苯环之间的位阻排斥，这种π–π相互作用被明显削弱。对于碳-二硫化反应，其优势过渡态TS-4-major中存在多重C-H–π相互作用，包括底物亚甲基与催化剂苯环、底物苯环与试剂异丙基、以及催化剂苯环与对甲苯磺酸苯环之间的相互作用。这些非共价相互作用在劣势过渡态中显著减弱，从而很好地解释了对映选择性差异的来源。
图7. IGMH弱相互作用分析（TS-2-major and TS-2-minor）
图8. IGMH弱相互作用分析（TS-4-major and TS-4-minor）
本研究首次实现了2-炔基萘（苯）酚的催化不对称亲电碳-硫醚化与碳-二硫化反应，成功构建了48种轴手性含硫化合物（最高产率99%，对映选择性高达99% ee）。所得产物可进一步转化为手性硫醇、亚砜和砜；尤其在温和条件下，该方法能高效制备以往难以获得的2′-巯基-1,1′-联萘-2-酚（MTB）及其衍生物，展现出显著的合成应用价值。在方法学上，该研究将机器学习定位为辅助化学家进行候选优先级排序的工具。研究团队基于不同反应共有的关键中间体构建分子描述符，引入构象数据增强、Top-K候选推荐及实验反馈迭代策略，在小样本及跨反应类型迁移场景下，依次完成了手性催化剂、硫试剂和二硫试剂的筛选与优化。结合密度泛函理论计算、弱相互作用分析和线性回归，研究揭示了硫试剂芳基邻位取代基的空间位阻效应对反应对映选择性具有关键影响。该工作不仅为轴手性有机硫化合物的高效合成提供了新方法，也为机器学习辅助反应发现和不对称催化研究提供了新的思路。
