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TIGIT赛道拥挤,临床转化竞速追逐

MedMed医学传播时讯 • 1 月前 • 59 次点击  



  君实生物TIGIT抗体JS006的临床试验申请日前获得CDE受理,这是继罗氏制药、信达生物、百济神州之后又一款TIGIT抗体产品进入临床。


  

  TIGIT基因位于人类第16号染色体,由244个氨基酸残基组成,为Ⅰ型跨膜蛋白。作为一种抑制性受体,TIGIT在淋巴细胞中广泛表达,诸如在多种类型的T细胞(包括肿瘤浸润T细胞)和NK细胞上高表达。

  

  业内人士分析,根据目前在研的其他TIGIT抗体的研发进度,国内fast-follow的主要公司立项该靶点的时间,应该是在罗氏将Tiragolumab推进Ⅰ期临床之后,这也是创新药物开发在面对全新靶点时的常见选择。

  

  值得关注的是,当大多数创新企业采用跟随研发的策略观望大型跨国企业的在研靶点进展,在靶点成药性经过初步验证后才快速布局,这时就容易出现像PD-1/L1一样研发项目过于集中的情况。TIGIT成为继CTLA-4、PD-1/L1之后,免疫检查点抑制剂领域的热门靶点之一。

    

TIGIT+ PD-1/L1协同

  

  TIGIT属于脊髓灰质炎病毒受体(PVR)/Nectin家族的成员,是一种在淋巴细胞中表达的共抑制受体,特别是在效应和调节性CD4+T细胞、滤泡辅助CD4+T细胞、效应CD8+T细胞和自然杀伤(NK)细胞中高表达。其由细胞外免疫球蛋白可变区(IgV)结构域、Ⅰ型跨膜结构域、具有经典免疫受体酪氨酸抑制基序(ITIM),以及免疫球蛋白酪氨酸尾(ITT)基序的胞内结构域组成。

  

  通过与激活性受体CD226竞争和CD155(PVR)的结合,TIGIT能够抑制淋巴细胞的激活。当肿瘤表面高表达的CD155与NK和T细胞表面的TIGIT结合,它们对肿瘤细胞的杀伤作用就会被抑制。

  

  研究发现大多数肿瘤的NK细胞都有表达TIGIT,TIGIT在肿瘤免疫抑制中的作用和PD-1/L1类似,TIGIT抑制剂和PD-1/L1抑制剂可发挥协同抗肿瘤作用。正因如此,TIGIT单抗通过结合和阻断与CD155的相互作用,且与PD-1抑制剂联用可能协同激活T细胞,增强NK细胞的抗肿瘤活性。

  

  今年上半年,2020 ASCO会议上罗氏发布了CITYSCAPE Ⅱ期试验结果,该研究评估了Tiragolumab联合Tecentriq(atezolizumab)与单独使用Tecentriq,在一线治疗PD-L1阳性转移性非小细胞肺癌患者中的疗效和安全性。

  

  试验主要终点分析显示:在意向性治疗(ITT)患者群体中,与Tecentriq单药治疗相比,Tecentriq+Tiragolumab联合治疗同时达到了2个主要终点:客观缓解率(ORR)显著提高(31.3% vs 16.2%)、疾病恶化或死亡风险显著降低34%(无进展生存期[PFS];中位PFS:5.4个月vs3.6个月;HR=0.47,95%CI:0.37-0.90)。

  

  在针对PD-L1高表达(TPS≥50%)患者开展的一项探索性分析显示:与Tecentriq单药治疗相比,Tecentriq+Tiragolumab联合治疗显著提高ORR(55.2% vs 17.2%)、将疾病恶化或死亡风险显著降低67%(中位PFS:未达到 vs 3.9个月;HR=0.33,95%CI:0.15-0.72)。

  

  事实上,尽管TIGIT单抗药物单药治疗并无显著疗效,但在后PD-1/L1免疫治疗时代,TIGIT在联合用药方面的潜力,正使其快速占据肿瘤免疫领域“C位”,围绕非小细胞肺癌、小细胞肺癌、宫颈癌、食管癌、胃癌等诸多领域,临床探索不断推进。

    

“红海”竞争不可避免

  

  事实上,全球范围内目前尚无针对该靶点的药物获批上市。与PD-1/L1研发“红海”竞争局面相同,全球已经披露的在研TIGIT项目共有数十款,其中罗氏Tiragolumab是全球TIGIT抑制剂研发进展中最快的候选药物,现处于Ⅲ期临床试验阶段。

  

  除此之外,据Clinicaltrials.gov网站信息显示,已经有多项登记的临床试验在评估TIGIT抗体单药或与其它药物联合用药在多种癌症中的疗效,涉及到的TIGIT抗体包括:百时美施贵宝(BMS)的BMS-986207、OncoMed Pharmaceuticals公司的OMP-313M32、基因泰克的MTIG7192A、默沙东(MSD)旗下的MK-7684、以及Arcus Biosciences的AB154等。

  

  过于激烈的全球市场竞争已经显露端倪。今年10月,安斯泰来公布了2020财年Q2季报,研发管线中已经悄悄拿掉了TIGIT抗体ASP8374(PTZ-201)项目,部分行业人士预测安斯泰来极有可能已经放弃曾经比较看好的TIGIT单抗项目。

  

  国内TIGIT抗体的竞争同样异常激烈,除了信达生物、百济神州和君实生物已经申报临床外,科伦药业、乐普生物、天广实、复宏汉霖、天境生物、泽璟制药、百奥泰等多家药企也在积极布局。

  

  由于在研项目较为集中,产品之间寻找差异化成为了临床转化的重点工作。根据多家药企TIGIT抗体的研究发现,Fc effector对其抗肿瘤活性至关重要。

  

  今年9月,北生所隋建华课题组在Journal of Immunology期刊上发表文章,探究了Fc effector效应对于TIGIT抗体作用机制的影响,并通过DLE突变增强了TIGIT抗体的抗肿瘤活性。


  

  百济神州认为Fc/FcγR engagement介导的免疫突触增强、激活粒细胞导致炎症性信号增强为Fc effector影响TIGIT抗体抗肿瘤活性的主要因素;复宏汉霖同样发现DLE突变显著增强TIGIT纳米抗体Fc融合蛋白的抗肿瘤活性。


编辑:陈雪薇

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