研究报告 | 靶向TIGIT药物在研现状

PD-(L)1、CTLA-4等免疫检查点抑制剂在临床上的运用已十分广泛，但是，一方面，PD-(L)1抑制剂对部分肿瘤的客观缓解率（ORR）十分有限，另一方面，传统的免疫检查点抑制剂存在耐药性甚至严重的不良反应。因此，科学家将目光投向一些新兴的免疫检查点，如TIGIT、LAG-3等。

TIGIT（T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域，T cell Ig and ITIM domain）是脊髓灰质炎病毒受体（PVR）/Nectin家族的成员，常表达于记忆T细胞、调节T细胞、滤泡辅助细胞及NK细胞。TIGIT由细胞外免疫球蛋白可变区（IgV）结构域，1型跨膜结构域和具有经典免疫受体酪氨酸抑制基序和免疫球蛋白酪氨酸尾基序的细胞内结构域组成。

TIGIT的配体主要包括CD155、CD112和CD113，其中，CD155与TIGIT的亲和力最高，一旦肿瘤细胞表面的CD155与NK或T细胞表面的TIGIT结合，便会大幅削弱免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤力。

TIGIT可通过多种机制抑制固有和适应性免疫。第一，TIGIT与CD155结合后，表达CD155的树突状细胞可能具有致耐受性，降低细胞因子IL-12和IL-10的产生；第二，TIGIT抑制NK细胞脱颗粒、细胞因子生成和NK细胞介导的肿瘤细胞毒性；第三， TIGIT可以与CD226竞争性结合CD155，阻碍CD155介导的CD226活化；第四，TIGIT可以通过其胞质尾直接将抑制信号传递给T细胞和NK细胞。

图：TIGIT示意图及其配体

数据来源：Nature Reviews

作为肿瘤治疗的新一代免疫检查点，TIGIT潜力广阔。但在早期试验中，科学家发现TIGIT单抗单药疗效有限，如在2018年SITC年会上，默克公司披露了TIGIT单抗MK-7684治疗实体瘤的Ⅰ期临床数据，单药组仅实现了2.9%的ORR（1/34）,而联用组（与K药）实现了23.5%的ORR（8/34）。

鉴于联用方案的优异疗效，各企业均将研发重心由单药疗法转移至联用方案。TIGIT抑制剂与PD-(L)1抑制剂的联用是目前最炙手可热的联用方案之一，各企业也纷纷亮出自己的看家本领，如百济神州的替雷利珠单抗、罗氏的阿特珠单抗等，而对于管线中缺少PD-(L)1抑制剂的企业，与K药的联用方案则是常见的研发策略。

目前尚无靶向TIGIT的药物获批上市。据不完全统计，针对TIGIT靶点的开发，目前处于在研阶段的药物37个，其中III期药物4个，II期药物4个，I期药物5个，临床前药物20个。罗氏公司的tiragolumab是首个获得FDA授予突破性疗法认定的TIGIT抑制剂，国内深耕于TIGIT抑制剂的企业包括百济神州、百奥泰、信达生物、君实生物等。

（1）替瑞利尤单抗（Tiragolumab）是一款全人源化单克隆抗体，由基因泰克和罗氏联合开发。Tiragolumab通过与CD226竞争和CD155的结合，扰乱CD226的激活等机制，抑制T细胞的激活。Tiragolumab一线治疗非小细胞肺癌目前处于临床Ⅲ期。

2021年1月5日，FDA授予Tiragolumab突破性疗法认定，与阿特珠单抗联合用于PD-L1高、不存在任何EGFR或ALK异常的转移性非小细胞肺癌的一线治疗。

Tiragolumab联合阿特珠单抗可显著增强抗肿瘤活性。在2020 ASCO上，罗氏披露了Tiragolumab Ⅱ期临床试验的数据。试验结果表明，针对PD-L1阳性转移性非小细胞肺癌患者，Tiragolumab联合阿特珠单抗的组合疗法实现了37%的ORR，而阿特珠单抗单药组的ORR仅21%。在PD-L1高表达的患者组中，组合疗法实现了66%的ORR，而单药组的ORR仅24.%。PFS方面，联用组与单药组的mPFS为5.6mvs3.9m，联用组显著改善了无进展生存期。

图：Tiragolumab联合阿特珠单抗临床数据

数据来源：罗氏

安全性方面，联用方案毒性与单药组相当。就PD-1与CTLA-4的联用经验来看，联用方案的安全性存在一定隐患。但研究发现Tiragolumab和阿特珠单抗的联用方案具有良好的耐受性，其毒性与单药组相当。3-5级不良反应方面，联用组vs单药组为48%vs44%；出现剂量改变或中断的毒性反应比例为40% VS 28%；出现停药的比例为10% VS 9%。

（2）Ociperlimab（BCG-A1217）是一款由百济神州自主研发的TIGIT单克隆抗体，具有完整的Fc功能，临床前研究发现，Ociperlimab较罗氏的Tiragolumab对TIGIT的亲和力强大约四倍。

2021年6月，百济神州宣布Ociperlimab联合替雷利珠单抗一线治疗PD-L1高表达的晚期非小细胞肺癌的全球Ⅲ期临床试验完成首例患者给药。值得一提的是，这项试验选择与帕博利珠单抗头对头。总的来说，这一设计可谓风险与收益并存。一方面，K药在NSCLC的霸主地位难以撼动，挑战K药充满风险，今年年初，PD-L1×TGF-β双抗M7824挑战K药失败；另一方面，如果可超越K药，则有望改写指南，在NSCLC一线疗法中占据重要位置，更重要的是，在NSCLC适应症上挑战K药成功带来的商业化价值是不可小觑的。

鉴于TIGIT单抗与PD-(L)1单抗优异的联用效果，靶向TIGIT和PD-1的双抗顺其自然成为了制药企业开发的重要方向。针对TIGIT双抗的研发，阿斯利康/Compugen、信达生物、泽璟制药你追我赶，相关药物均处于临床Ⅰ期。

（1）AZD2936是Compugen公司在高亲和力的TIGIT单抗COM902的基础上开发的一款双特异性抗体。Compugen公司深耕于TIGIT靶点，除了TIGIT单抗COM902外，还布局了COM701，COM701是一款PVRIG单抗，可与PVRIG以高亲和力结合，从而阻断其与配体PVRL2的相互作用。

图：TIGIT单抗与PVRIG单抗作用机制

数据来源：Compugen

2018年，Compugen与阿斯利康子公司Medlmmune签订独家授权协议，共同开发双特异性和多特异性抗体产品，包括靶向TIGIT和PD-1的AZD2936。2021年10月，阿斯利康宣布AZD2936已完成其Ⅰ/Ⅱ期临床试验中首例患者给药，适应症为晚期非小细胞肺癌。

（2）信达生物的IBI321是全球首款获批临床的PD-1×TIGIT双抗。临床前研究显示，IBI321不但保留了PD-1抑制剂的药效活性，同时可抑制TIGIT的信号。2021年7月，信达生物宣布IBI321的Ⅰ期临床完成首例患者给药。

（3）ZG005是泽璟制药从控股子公司GENSUN引进的一款重组人源化抗PD-1/TIGIT双特异性抗体，公司拥有ZG005在中国（包括中国大陆、香港、澳门和台湾）开发和商业化的永久、排他许可。2021年10月24日，泽璟制药发布公告，ZG005的临床试验申请获得药监局受理。

虽然目前免疫检查点抑制剂如PD-(L)1抑制剂已在多种肿瘤的治疗中展现出令人惊喜的疗效，但依然面临着很多挑战，诸如缓解率不足及存在严重的不良反应等。TIGIT作为新一代免疫检查点抑制剂，有望为患者提供新的治疗手段。但TIGIT单药治疗疗效十分有限，联合疗法是目前开发的主要思路。临床研究表明，TIGIT单抗联合PD-(L)1单抗可显著改善患者的ORR和PFS，同时兼具良好的安全性。鉴于联用方案的优异临床疗效，一批企业布局了TIGIT×PD-1双抗，包括阿斯利康、信达生物、泽璟制药等，相关药物均处于临床Ⅰ期。

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