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全球多家药企入局TIGIT靶点

抗体圈 • 1 周前 • 17 次点击  


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TIGIT概述

TIGIT(也称为WUCAM、Vstm3、VSIG9)是脊髓灰质炎病毒受体 (PVR)/nectin家族的成员,是免疫球蛋白超家族的一个子集。它由细胞外免疫球蛋白可变集 (IgV)结构域、1型跨膜结构域和具有典型免疫受体酪氨酸抑制基序 (ITIM) 和免疫球蛋白酪氨酸尾 (ITT) 基序的细胞内结构域组成。TIGIT是表达严格限于淋巴细胞的抑制性受体,在效应CD4+T细胞、调节性CD4+T细胞、滤泡辅助CD4+T细胞、效应CD8+T细胞和自然杀伤 (NK) 细胞表达。


2018年,发表于《Nature Immunity》的研究工作显示,TIGIT阳性可使得荷瘤小鼠和结肠癌患者的NK细胞处于耗竭状态,而对TIGIT靶点的阻断逆转了NK细胞的耗竭,并促进了NK细胞依赖的肿瘤免疫发生,同时增强了PD-1抗体的治疗。这表明TIGIT在NK/T细胞中可作为一个新的免疫检查点,单独靶向TIGIT或与其他检查点相关药物联合是一种有前途的肿瘤治疗策略。





TIGIT 的 IgV 结构域具有独特的(V/I)(S/T)Q、AX6G 和T(F/Y) PX1G 子基序,其参与介导着与 PVR 家族顺式二聚体的反式相互作用。这些保守的基序定义了 PVR/nectin家族,包括TIGIT、CD226、CD96、CD112R、PVR、CD112、CD113(又称 PVRL3/nectin 3)。连接素和连接素样蛋白是介导细胞细胞的表面受体黏附、组织组织、细胞极化、信号转导以及异亲性的相互作用。






图1  PVR家族成员的表达与相互作用


TIGIT最显著的特征在于与其他分子之间复杂的相互作用。大多数已知的免疫检查点和它的配体之间一般是一对一、一对多的关系,而TIGIT则不同,TIGIT与CD226、CD96、CD112、CD155之间保持着一种“多对多”的关系。TIGIT 参与了一个复杂的调控网络,涉及多个受体(如 CD96、CD112R)、一个竞争性共刺激受体(CD226)和多个配体(如CD155、CD112)。因此,与CD28/CTLA-4/CD80/CD86 通路有一些相似之处,抑制性受体和共刺激受体竞争性地与同一配体结合。TIGIT、DNAM-1、CD96和CD112R在T细胞和自然杀伤(NK)细胞上表达。)细胞上表达。它们的配体CD155、CD112、CD113和CD111 在抗原呈递细胞(APC)或肿瘤细胞上表达。TIGIT、CD112R和CD155通过细胞质尾将抑制信号传递至细胞,DNAM-1仍会传递激活信号。人CD96和小鼠CD96均包含ITIM结构域,但人CD96也包含YXXM基序。研究已显示CD96抑制小鼠T细胞和NK细胞,但YXXM基序可能会导致CD96在人和小鼠细胞中传递的信号差异。






图2 免疫检查点及配体

TIGIT可通过三种不同的作用机制抑制多种淋巴细胞(效应/调节T细胞,NK细胞等):

(1)TIGIT可以在结合CD115后通过其细胞内尾部的ITIM和/或ITT基序发出信号;

(2)TIGIT可通过与CD155结合诱导相邻树突细胞或肿瘤细胞中的PVR信号传导;

(3)TIGIT可以通过以更高的亲和力结合CD155或破坏CD226同型二聚化来抑制CD226信号传导。






图3 TIGIT的作用方式



02
TIGIT在研情况

目前,全球尚无TIGIT抗体获批上市。罗氏进度最快,百济神州快速跟进。百济神州授权诺华的TIGIT抗体药物Ociperlimab(BGB-A1217)面临的竞争对手包括罗氏目前开发的TIGIT  抗体药物Tiragolumab,其进度相对领先、适应症更多(包括了Ociperlimab的适应症——非小细胞肺癌),其次为同样治疗非小细胞肺癌的由Arcus Biosciences公司开发的 Domvanalimab(AB154),其同样进入到了临床III期阶段。






表1 全球TIGIT药物研发格局


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案例1:Tiragolumab


在2020年ASCO会议上,罗氏公布了Tiragolumab的II期临床数据,证实PD-L1单抗Tecentriq(阿替利珠单抗,atezolizumab)联合TIGIT单抗tiragolumab能显著改善PD-L1高表达非小细胞肺癌患者客观响应率,显著提高临床获益 。Tiragolumab+Tecentriq联合疗法与PD-(L)1单抗单药比较,其客观响应改善是十分明确的,ORR提高一倍,相对Tiragolumab疾病进展或死亡风险降低70%(HR0.30[0.15,0.61])。基于此数据,罗氏随后启动了多项Tiragolumab的III期研究。






图4 罗氏Tiragolumab与Tecentriq联用治疗非小细胞肺癌临床早期研究结果


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案例2:Ociperlimab


2021年6月18日,百济神州宣布抗TIGIT抗体Ociperlimab针对非小细胞肺癌的全球3期临床试验完成首例患者给药。AdvanTIG-302试验旨在评估该用药组合用于治疗PD-L1高表达且无致敏EGFR突变或ALK易位的一线局部晚期、不可切除或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。这项试验标志着Ociperlimab全球关键性临床开发项目的首项正式启动的3期临床试验。

Ociperlimab 联合百泽安®疗 用于治疗NSCLC的患者的AdvanTIG-302临床试验是一项随机、双盲、多中心的全球3期临床试验(NCT04746924),预计将在美国、澳大利亚等全球多个国家和地区招募约605例PD-L1高表达且无致敏EGFR突变或ALK易位的一线局部晚期、不可切除或转移性的NSCLC患者。患者将随机接受Ociperlimab联合百泽安®、帕博利珠单抗或百泽安®作为单药的治疗。该试验的主要终点为在意向治疗(ITT)人群中的无进展生存期(PFS)和总体生存期(OS),次要终点包括安全性及其他有效性终点。

在2021年6月的ASCO会议上,百济神州公布了四项临床试验的主要进展和结果(表2)。这四项临床试验均是ociperlimab与替雷利珠单抗tirelizumab联用的相关研究。抗TIGIT和抗PD-1 mAb双重靶向在临床前和临床研究中被证实可协同激活和增强免疫细胞的抗肿瘤活性。






表2 百济神州靶向TIGIT药物Tiragolumab


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案例3:Domvanalimab(AB154 )


Domvanalimab(AB154 )是一种去除抗体Fc 端功能的抗TIGIT抗体,用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC ),它能够在纳摩尔水平阻断TIGIT活性,从而阻断免疫抑制并且活性,从而阻断免疫抑制并且提高免疫活性。

Domvanalimab 已经在临床试验中表现出良好的安全性,目前它正处于3期临床试验阶段。

在一项三组随机2期研究中评估了zimberelimab单药疗法、domvanalimab+zimberelimab和domvanalimab+etrumadenant+zimberelimab 用于 PD-L1≥50% 转移性非小细胞肺癌(NSCLC) 的一线治疗。此外,domvanalimab已进入Arcus的ARC-10“二合试验”,以支持zimberelimab和zimberelimab+domvanalimab的潜在批准,并有望进入注册研究,与阿斯利康合作,评估3期NSCLC的治疗意向。

此外,ArcusBiosciences宣布与阿斯利康达成合作,启动一项注册性3期临床试验,评估Arcus的在研抗TIGIT抗体domvanalimab(AB154)联合PD-L1抑制剂Imfinzi(durvalumab),治疗不可切除的III期(stage III)非小细胞肺癌(NSCLC)患者的疗效。






全球多家药企入局竞争TIGIT靶点。





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