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​复制PD-1?TIGIT成出海香饽饽,百济、君实出海抱团,一、二阵营已成。国内谁是下一个?

E药经理人 • 2 周前 • 12 次点击  
TIGIT靶点正在成为下一个出海“香饽饽”。
2022年1月10日,晚间,君实生物宣布与Coherus扩大合作范围,Coherus已启动了JS006(TIGIT单抗)在美国和加拿大的许可选择权。为此,君实生物将收到3500万美元首付款,最高达2.55亿美元的开发、申报和销售里程碑付款,以及产品销售净额18%的销售分成。
这是国内第二款出海的TIGIT单抗。
三周前,百济神州刚刚宣布与诺华达成合作协议,29亿美元将TIGIT抗体授权给后者,这一交易也在年关刷新了国内License out交易记录。
若往前追溯,早在信达生物与礼来扩大战略合作时,其共同开发的PD-1/TIGIT双抗则是另一种意义上的“出海”。
相似的情景发生在2021年初,彼时聚光灯下的主角还是PD-1,恒瑞、信达、百济、君实四大国产PD-1先后完成了出海,挑动着整个行业的神经。
从交易来看,TIGIT好像是PD-1的后续。君实TIGIT的交易最早源于去年2月PD-1的授权,百济TIGIT交易亦是去年授权给诺华PD-1之后,信达与礼来共同开发的PD-1/TIGIT双抗亦是起于战略合作中。
PD-(L)1+TIGIT正在成为PD-1后时代的动力引擎,有声音甚至认为是PD-(L)1企业的“标配”。站在全球视角,海外的跨国药企更早前完成了与TIGIT生物新贵们的深度捆绑,一、二梯队阵营已形成;不过仍有些企业由于布局较晚,还未实现合作捆绑。所以下一个会是恒瑞吗?还是现在进度靠前的百奥泰、华奥泰?抑或是那些PD-1企业复宏汉霖、康方生物?

01

 TIGIT魔力

当PD-1厮杀成红海,参与者们开始寻找新的增长点,TIGIT、LAG-3、TIM-3是业内公认的三朵金花。如果你去刨恒瑞、百济、信达、君实四家PD-1前辈的管线,至少会找到三者中的两个,甚至都是不同进度的全布局,恒瑞也不会是个例外。
TIGIT是其中最热的一个。过去两年,百济神州研发负责人汪来经常对媒体提到,过去不认识PD-1可能是落伍的,未来大家一定要记住TIGIT靶点。王晓东谈到在百济管线中最寄希望的也是TIGIT靶点。
TIGIT是T细胞和自然杀伤细胞(NK细胞)共有的抑制性受体,可抑制NK细胞和T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。最关键的是对TIGIT和PD-1/PD-L1双通路的阻断,能够更大程度上解除免疫细胞的抑制状态,让免疫系统发挥更强的杀伤作用。
2009年Genentech(基因泰克)团队发表文章,第一次揭示了TIGIT,初步证实TIGIT是一种重要的免疫抑制配体。结合同年10月的一篇论文基本揭示了作用机理。
国内最早的TIGIT立项开始于2015年,这一期间差不多是PD-1扎堆立项的时候,国内TIGIT立项者寥寥。药渡数据库显示,从2015年中国陆续开始有TIGIT抗体的专利申请,其中靶点相关中国专利申请人除中国药科大学外全部为外企。外企的排名分别为诺华、罗氏、Cellectis、Oncomed、BMS、默沙东。
2016年5月,罗氏的TIGIT药物Tiragolumab开始进入I期临床,TIGIT靶点进入明牌阶段,国内一些企业正是从这之后选择了fast follow(快速跟进)。
截至目前,全球范围只有四家企业的TIGIT抗体药物进入了三期试验阶段。其中进展最快的是罗氏,其Tiragolumab已于近日获得FDA授予的突破性药物资格。去年罗氏在ASCO公布了与PD-L1联用的数据,数据惊艳,也证明了TIGIT和PD-L1的联用潜力。 
与PD-1的联用潜力一直是业内关注的重点。

02

 自成体系的第一阵营

罗氏和默沙东是PD-(L)1+TIGIT联用上的最顶级玩家。
罗氏作为TIGIT靶点的发现者,布局最为广泛,进度也最靠前。根据弗若斯特沙利文数据,罗氏早于最快的竞争对手(默沙东、Arcus)一年进入了临床3期,目前布局覆盖了包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌、食管鳞状细胞癌、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、肝癌、宫颈癌等11个适应证。在中国,罗氏也覆盖了小细胞肺癌、非小细胞肺癌、食管鳞状细胞癌等适应证的一线治疗。
其阿替利珠单抗为全球首款PD-L1单抗,财报显示,2021年前三季度罗氏的阿替利珠单抗销售了27亿美元,未来该组合获批后或将带来可观的增长。
默沙东的PD-1+TIGIT组合为K药+vibostolimab(MK-7694),vibostolimab是全球为数不多进入临床3期的TIGIT药物,进度前三在PD-1市场上,默沙东的K药早已一骑绝尘,财报显示2021年前三季度K药销售额达到了125.78亿美元,位列全球畅销药前三。2021年2月,默沙东的组合获批进入临床3期,截至2021年6月30日,其PD-1+TIGIT的组合已经覆盖了小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胶质母细胞瘤等多项适应证。在中国,默沙东非小细胞肺癌一线治疗临床正在进行中。

03

 抱团的第二阵营

都说国内PD-1厮杀成红海,实际上全球跨国药企前十基本上都有布局PD-1。即便并未参与研发,也为后期在市场上分一杯羹而选择引进。
诺华和礼来便是这样两位“错失者”,PD-1和TIGIT都是从外部而来或者共同研发。
礼来“觉醒”地似乎更早一些,2020年8月,礼来与信达扩大战略合作,获得了信达PD-1信迪利单抗在中国以外地区的独家许可。信达生物由此获得了包括2亿美元的首付款和高达8.25亿美元的开发和销售里程碑付款,及销售提成。礼来与信达共同开发的PD-1/TIGIT双抗也是基于过往的合作基础,由信达负责中国的研发,该双抗于去年7月完成了1期临床的首例患者给药。
此外作为授权方的信达还另有一款TIGIT单抗目前在1期临床。在国内的PD-1+TIGIT组合中,信达在研发进度上属于第一阵营。只不过在整个全球市场中,中国企业都是弱势的,只能通过与跨国大公司合作,才能实现符合眼下的收益,尤其是在PD-1这样竞争激烈的赛道中。
泡在小分子温水中的诺华在大分子层面也是个“错失者”。2021年初诺华用了高达22美元的交易获得了百济神州的PD-1替雷利珠单抗除中国外的一些主要地区的权益,2021年尾诺华用29亿美元获得了百济神州的TIGIT项目除中国外的一些主要地区的权益。
由于百济神州的Ociperlimab是全球第三款进入III期临床试验TIGIT单抗,目前“PD-1+TIGIT联合疗法”也已身处国际第一梯队,正在开展三项国际多中心III期临床试验和多项II期临床试验。从诺华的角度,虽然花了51亿美元但一年之内先后获得了PD-1和TIGIT,拿到了前排入场券。
而从百济的角度这一决定不可谓“思虑不深远”。
对百济而言,TIGIT是其第二批寄予厚望的潜力产品,地位堪比泽布替尼。在其招股书中,百济募集资金投向第一位的项目便是TIGIT产品,投入高达17.4亿元,占比超过22%。百济在TIGIT上布局了一线非小细胞肺癌、宫颈癌等9项不同适应证的临床,全球招募了2000多人入组。投入之大让业内有声音觉得授权有点“可惜”。但理性去看,百济中国的商业化才刚刚开始,国际PD-1+TIGIT竞争之激烈,也不是百济现阶段能覆盖的。
值得注意的是,其思虑深远在于百济笃定公司自研的TIGIT的潜力,百济此前介绍公司的TIGIT单抗在临床前研究中比罗氏的Tiragolumab活性强大约4倍。这样的笃定,让百济在交易条款中和诺华协商设置了较高的销售分成费用,比例为20-25%,一般都不超过20%。百济宁愿承担更多的临床费用,这或许因为其研发能力比商业化能力成熟太多。
或许由于O药销售增长的“乏力”,BMS总想扳回一局,不管是率先布局LAG-3,还是在TIGIT赛道上的疯狂加持。一方面,BMS拥有的自主研发的TIGIT单抗BMS-986207已经进入临床I/II期,另一方面BMS还在积极寻找潜力的TIGIT产品,去年5月BMS先从Agenus公司获得了后者专有的双特异性抗体项目AGEN1777(TIGIT)的全球独家授权,AGEN1777可靶向阻断TIGIT和另一个未公开的靶标。半年后又以投资方式共享了 Compugen(CGEN)公司的COM701,COM701是一款抗全新免疫检查点PVRIG(配基是PVRL2)全人源单抗,与O药联用,或再加上BMS的抗TIGIT单抗BMS-986207构成三联组合。
吉利德与诺华、礼来情况类似。2020年5月,吉利德和Arcus Biosciences联合宣布双方达成了一项为期10年的合作伙伴关系,以共同开发和商业化Arcus研发管线中的候选药物,其中包括创新PD-1抑制剂和免疫检查点蛋白TIGIT的抑制剂。Arcus Biosciences的AB154,是全球四家进入临床3期的TIGIT,不过PD-1并未获批。
GSK的PD-1和TIGIT则是从不同公司获得。其PD-1是从Tesaro收购,为全球第七个上市的PD-1,而TIGIT单抗是去年6月从iTeos Therapeutics处以15.6亿美元获得共同开发和商业化的权益,不过产品当时还处于临床I期研发阶段。

04

  差一个的阵营

在中国,还有很多只有PD-1或者只有TIGIT的公司。
他们的下一步选择是“买”,这是E药经理人从几家有TIGIT在研,但无PD-1在研公司处得到的答案。他们看好TIGIT的联用潜力,而且现在PD-1容易获得。
从研发进度上来看,进度排名前三的百济、信达和君实都已经完成了“PD-1+TIGIT”组合的抱团。目前进入临床的TIGIT还有百奥泰的两款BAT6021和BAT6005,以及华奥泰的HB0030。这三款TIGIT也是未来两年内有可能License out的标的。
而处于临床前阶段的还有恒瑞、泽璟/齐鲁、康方生物、复宏汉霖、圣和药业等公司,其中恒瑞、康方、复宏汉霖手中各持有一款PD-1,齐鲁则已经启动了O药生物类似药的开发,未来这些公司将在TIGIT上作出何种选择,TIGIT会不会成为第二个引爆行业的PD-1?E药经理人将持续关注。

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