2022年3月29日，罗氏公布其TIGIT单抗Tiragolumab联合PD-L1单抗Tecentriq联用治疗广泛期小细胞肺III期临床试验SKYSCRAPER-02研究未达到无进展生存期主要终点。自2014年被发现以来,TIGIT已成为肿瘤免疫治疗领域潜在重磅免疫检查点。而在TIGIT靶点研究方面，罗氏Tiragolumab一直保持进度领先，是首款被美国FDA授予突破性疗法认定的抗TIGIT疗法。
首先，针对小细胞肺癌的研究一直阻碍重重。作为最具侵袭性的肺癌亚型。小细胞肺癌的特点是分化程度低、恶性程度高、侵袭性强、容易形成远端转移，因而病程进展迅速、生存率低。2/3的患者在被诊断为广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）时肿瘤已发生扩散，预后较差，2年生存率低于5%。目前ES-SCLC的一线标准治疗方案为依托泊苷联合铂类化疗，二线疗法则是拓扑替康，近20年无有效的新疗法出现。在肿瘤免疫疗法方面，明星PD-1产品Opdivo和Keytruda先后于2020年底和2021年3月宣布撤回在美国获批的SCLC适应症，PD-L1产品Tecentriq和Imfinzi联合化疗在SCLC一线治疗中虽有进展，但OS的延长仍小于3个月，临床获益有限。
第二，罗氏仍对TIGIT靶点在其他癌种中的应用潜力保持信心，将继续推进TIGIT+PD-L1联合疗法在其他适应症上的临床研究计划。2022年2月年报会议中表示Tiragolumab已启动9项关键临床实验，覆盖非小细胞肺癌、食管鳞癌、宫颈癌、头颈癌等多种实体瘤。在本周内，罗氏还新登记了PD-L1+TIGIT+CD3/CD20双抗联合治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤的1/2期临床试验，TIGIT仍是罗氏在肿瘤免疫领域重点关注的靶点之一。
图1 罗氏针对Tiragolumab已展开9项关键临床实验
第三，TIGIT靶点应用潜力已获业内共识，PD-(L)1与TIGIT联合阻断策略备受关注。针对本次罗氏TIGIT单抗在ES-SCLC治疗领域研发受挫，知名医药媒体Evaluate发表文章表示，这并不意味着罗氏Tiragolumab研发走向终结，也不能代表阻断TIGIT策略的失败。
Insight数据库显示，全球范围内已有至少47款TIGIT抗体药物在研，包括35个单抗产品和12个双抗产品。目前共有4款TIGIT单抗已进入3期临床研究阶段，分别为罗氏的Tiragolumab、百济神州Ociperlimab、默沙东Vibostolimab、和吉利德/Arcus的Domvanalimab。
图2 TIGIT靶点全球研发情况
其中，PD-(L)1与TIGIT联合疗法已成为研发热点，多个III期临床研究项目以此为用药策略。亦有较多双抗产品按此路径设计，PD-L1/TIGIT双抗布局企业包括普米斯生物、圣和药业，复宏汉霖的HLX301刚刚于3月获批临床；PD-1/TIGIT双抗则包括泽璟制药、信达生物等。
表1 在研PD-(L)1+TIGIT联合疗法
第四，PD-(L)1联合TIGIT针对非小细胞肺癌的肿瘤免疫疗法已在多项大型临床研究中获得验证。信达生物的TIGIT单抗产品IBI939在研项目为联合信迪利单抗疗法与信迪利单抗单药治疗对比，在PD-L1(+)晚期NSCLC患者中的安全性、耐受性和有效性。类似方案的临床试验项目已有多个积极数据读出。
罗氏Tiragolumab联合Tecentriq一线治疗PD-L1阳性转移性非小细胞肺癌的2期临床试验CITYSCAPE获得积极结果。在中位随访时间为2.5年时，与Tecentriq单药治疗相比，Tiragolumab +Tecentriq组合疗法使患者获得无进展生存期（PFS）的显著、持续改善：
1）在意向治疗（ITT）人群（n=67）中，与Tecentriq单药治疗（mPFS=3.9个月）相比，Tiragolumab+Tecentriq组合疗法使患者疾病进展或死亡的风险降低了38%，mPFS为5.6个月（HR=0.62，95% CI：0.42–0.91)，并提高了ORR（38.8% VS. 20.6%）；
2）在PD-L1高表达（TPS≥50%）患者（n=29）中进行的探索性分析显示，与Tecentriq单药治疗（mPFS=4.1个月）相比，患者疾病进展或死亡风险的风险降低了71%，mPFS为16.6个月（HR=0.29，95% CI：0.15–0.53），ORR显著改善（69% VS. 24.1%）；
3）在试验次要终点OS改善上，Tiragolumab+Tecentriq组合疗法也为ITT人群带来获益，mOS为23.2个月（对照组为14.5个月）（HR=0.69，95% CI：0.44–1.07）。
图3 CITYSCAPE 2期临床试验主要数据
默沙东抗TIGIT抗体Vibostolimab联用抗PD-1单抗Keytruda在NSCLC适应症的早期临床试验中结果积极：
1）对于此前未接受过PD-1/PD-L1疗法，但至少接受过一种其他疗法（73%,n=30/41）的转移性NSCLC患者中，Vibostolimab联合Keytruda治疗的ORR为29%，mPFS为5.4个月，mDOR未达到；
2）13例表达PD-L1且TPS≥1%患者的ORR为46%，mPFS为8.4个月；
3）12例表达PD-L1且TPS<1%患者ORR为25%，mPFS为4.1个月。
图4 Vibostolimab联用Keytruda治疗NSCLC临床试验结果积极
此外，吉利德/Arcus的抗TIGIT单抗Domavanalimab与抗PD-1抗体Zimberelimab联用，对比PD-1单药治疗也显示优势。
