Python社区  »  机器学习算法

基于深度学习和分子模拟加速PROTAC的理性设计

药时空 • 3 周前 • 81 次点击  
——介绍——
今天给大家介绍一篇由广州中山大学杨跃东教授,广州生物岛实验室陈红明研究员和星药科技在Nat. Mach. Intell.上联合发表的题为“Accelerated rational PROTAC design via deep learning and molecular simulations”的工作。
——背景——
PROTAC (Proteolysis-targeting chimeras)已经成为利用泛素-蛋白酶体系统选择性降解疾病相关蛋白的有效工具。为了加速开发PROTACs,广泛探索化学空间,作者提出了一种新的深度生成模型,用于在低资源环境下合理设计PROTACs,然后通过强化学习引导采样最佳药代动力学特性的PROTACs

图1. 方法概括
——模型——
PROTACs的合理设计中可分为三个部分的设计,作者认为弹头和E3配体的设计与常规小分子的没有根本的区别,但是中间的linker设计在实验上是具有挑战性的。因为POIE3连接酶在没有有效的PROTACs的情况下不会相互作用。传统的方法必须通过大量的测试和设计合成新的PROTACs,这是非常低效的。因此,越来越多的研究人员开始关注于PROTACs linker的设计,发展了诸如DeLinkerSyntaLinker等方法。然而,阻止PROTACs药物开发的一个主要挑战是,所设计的分子不符合口服药物公认的药物特性。由于PROTACs结构较大,柔性高,增强其药代动力学 (PK) 特性已经被证明是主要挑战之一。
在该工作中,作者开发了名为PROTAC-RL的深度学习模型,结合了Transformer和强化学习 (具体架构见SI),用于PROTAC的理性设计。该模型将一对E3配体和弹头作为模型的输入,输出设计的linker。为了克服训练数据量少的困难,作者首先制作一个类PROTAC的数据集 (quasi-PROTACs, 294,675个结构,分子大小和PROTAC类似) 用于预训练模型,然后使用randomized SMILESfine tuning,得到训练好的Proformer,再组合强化学习方法来生成具有良好PK性质的 PROTACs
——模型性能与比较——
2PROTAC-RL模型的性能以及与DeLinkerSyntaLinker的比较。图2a显示了PROTAC-RL在召回率上远远超过了DeLinkerSyntaLinker的原始模型以及在作者的训练集上训练的相应模型。图2b显示了Proformer相较于其他两个模型生成的结构和测试集上,能够广泛探索化学空间。图2c2d是消融实验结果。图2e显示了Proformer直接生成的linkerPK特性不理想,但是通过RL引导采样,能够得到具有良好PK特性的结构,这里显示了在目标值分别为14,16,18,20,22下生成的结构的PK score的分布。图2f是随着PK reward的增加,生成结构的演化示意图。

2. PROTAC-RL的模型性能与比较
——体内外实验结果——
作者将发展的模型应用于靶标 BRD4 (bromodomain-containing protein 4)上,共生成了5000个化合物,并通过基于机器学习的分类器和MD模拟进一步过滤,最后挑选合成了6个候选的 BRD4 降解 PROTACs,并进行实验测活,其中有三个结构 (3a-c) 通过细胞实验和western blot (2d-f) 进行验证,而其中有一个先导化合物 (a) Molt4细胞系上显示出高抗增殖效力 (2g-i)IC50达到116 nM。该化合物在小鼠上的PK表征结果显示,相较于目前已经开发的BRD4 PROTAC降解剂 dBET6 PK参数,图3a结构在达峰时间 (T_max), 半衰期(T_1/2)和药时曲线下面积 (AUC_0-∞)均有所提高,而这仅仅是linker改变的魅力 (4附上 dBET6 的结构)。从数据准备,模型训练,到小鼠实验,这整个流程,共花费49天的时间。

3. 活性测试和PK表征结果

4. 之前已开发的BRD4 PROTAC降解剂 dBET6,在渗透性和PK方面存在问题,其PK score22.24.
——总结——
总的来说,本篇文章开发了一个PROTAC linker的生成模型PROTAC-RL,并在实验上验证模型能够生成具有良好的抗癌功效和PKPROTAC
参考文献:
1.Shuangjia Zheng, et al. Accelerated rational PROTAC design via deep learning and molecular simulations. Nat. Mach. Intell., https://www.nature.com/articles/s42256-022-00527-y.
Python社区是高质量的Python/Django开发社区
本文地址:http://www.python88.com/topic/147290
 
81 次点击  
分享到微博