印第安纳大学郭峰PNAS：基于深度学习的微流控癌症免疫疗法的筛选

一个功能平衡的免疫系统在维持健康以及对抗肿瘤中至关重要。然而，免疫逃避是癌症的主要特征之一。在肿瘤发展期间，淋巴细胞浸润肿瘤并抑制其发展。同时，肿瘤进化为通过下调抗原呈递来逃避这种免疫监视，分泌细胞外基质（ECM）以物理方式限制淋巴细胞浸润，同时分泌趋化因子/细胞因子来排斥淋巴细胞。高密度的肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）与许多癌症的预后改善相关。除了TIL密度之外，临床证据表明，其类型、浸润深度、聚集指数和活化状态，实体瘤内TIL的状态与疾病进展以及治疗结果密切相关。最新的癌症免疫治疗，如免疫检查点抑制剂(ICI)消除T细胞介导的抗肿瘤免疫的“刹车”效应，旨向更好的实体瘤治疗结果。然而，癌症患者对需要ICI的治疗方案的反应药物差异很大，对于实体肿瘤治疗总效率从小于10 % 到约40 %。ICI治疗的无效在很大程度上可归因于有限的TIL渗透。然而，TIL的渗透和免疫治疗的行为尚未得到彻底研究。因此，基于研究TIL行为的方法可能成为发现有效免疫疗法的重要工具，改善联合疗法来提高T细胞的细胞毒性而且同时促进T细胞肿瘤浸润。

 近日，美国印第安纳大学布鲁明顿分校郭峰团队与合作者在PNAS期刊发表了题为：Microfluidics guided by deep learning for cancer immunotherapy screening的研究性论文。该工作报道了一种基于深度学习的微流控免疫疗法的筛选的方法。

为了更好了解免疫细胞在3D环境中的行为，我们开发了自动化高通量微流控平台用来实时记录免疫细胞浸润动力学和杀伤癌细胞的过程（图1）。使用临床数据进行了深度学习算法，将算法与我们的微流控平台结合从而有效评估表观遗传药物在体内和体外促进T细胞肿瘤浸润并增强癌症免疫治疗的效果。该智能平台提供了一种独特的方法来研究免疫-组织的相互作用，可以广泛应用于肿瘤学、免疫学、神经学、微生物学、组织工程学、再生医学、转化医学等。

图1-基于深度学习的免疫药物筛选平台

我们基于大量的临床病理学切片中的淋巴细胞浸润训练的深度学习算法用以识别临床上预后最好的浸润模式。通过这个算法，我们评估了基于肿瘤表观遗传药物对于T细胞浸润行为模式的改变。我们发现多个可以增加T细胞有益浸润的表观遗传药物，包括LSD1的抑制剂GSK-LSD1。为了进一步研究表观遗传药物GSK-LSD1的单独和联合治疗，同时追踪T细胞的浸润和细胞毒性。我们分析了体外3D模型肿瘤球体内,用GSK-LSD1、抗PD1或其组合治疗GSK-LSD1 + 抗PD1（图2）的处理后的T细胞轨迹。联合治疗提供了最大浸润深度、浸润T细胞数量，以及杀伤性T细胞的数量。因此，GSK-LSD1与抗PD1联合治疗增强T细胞浸润、并提高其更加深层的浸润以及细胞杀伤力。

图2-基于深度学习的表观遗传药物筛选

我们进一步在动物模型内验证的这项发现。我们发现在动物模型中GSK-LSD1和抗PD-1的联合治疗不仅可以增加肿瘤浸润，也可以提高肿瘤对PD-1抗体响应，达到控制肿瘤生长的效果。

综上所述，该工作开发了一种基于T细胞肿瘤浸润的特征的深度学习的自动系统、阐述了一个针对实体瘤的免疫治疗方法筛选的概念验证应用。该系统在治疗自身免疫障碍、神经炎性疾病、受损免疫反应的基础研究和转化医学中有着广泛的潜在应用。

全文链接

https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2214569119

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