创新药赌局，高投入、高回报，当然，还有高风险。
每一次失利，从biotech，到大药厂，经验再丰富的科学家，也不能提前预见，直到失败的例子出现，波及整个行业。
目前来看，一度被视为肿瘤免疫学的光明与希望的TIGIT靶点，似乎还在不断释放着焦虑。
从风向标罗氏频频失利，到吉利德，再到如今的默沙东，即便是全世界最优秀的大药厂们，也描绘不出它的未来。
3月16日，默沙东宣布，其MK-7684A（PD-1+TIGIT复方制剂）治疗转移性复发性非小细胞肺癌的2期临床结果，效果甚至不如对照组化疗单独治疗的效果。
TIGIT靶点的打击接二连三。不过，这并不会影响创新药行业向上的趋势。
药企追求创新的体系，不会因为一个又一个教训停下。因为驱使它的，是一个永远追求增长与突破的世界。
对于药企来说，面对巨大的不确定性，如何拥有一个统一且清晰的战略，应对诸多意想不到的挑战，是最重要的。这也是打赢一场场前途未知战役的根本。
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TIGIT，此路不通？
TIGIT靶点的研发，从罗氏开始。2009年，TIGIT靶点才由罗氏子公司基因泰克研发团队发现。彼时，TIGIT并未吸引太多关注的目光。
后来，随着PD-1药物走向成熟，药企开始寻找能够开启免疫治疗2.0时代的新靶点，TIGIT的研发热度也逐渐高涨。
罗氏也当仁不让的成为先驱。在罗氏与PD-L1联用的临床试验中，TIGIT+PD-L1联合疗法的效果堪称一鸣惊人。
但冷酷的现实转折点悄然而至。2022年年初，罗氏宣布TIGIT单抗联用PD-L1，冲击广泛期小细胞肺癌一线疗法临床失败。
某种程度上，小细胞肺癌的失败还情有可原，毕竟这是免疫疗法难啃的骨头。
但去年5月份，罗氏公布TIGIT+PD-L1联合疗法在非小细胞癌领域的失利，无疑让市场多了一层忧虑。毕竟，非小细胞癌，是PD-（L）1的核心适应症。
罗氏之后，吉利德也没能给市场带来好消息。
去年12月底，吉利德公布的TIGIT、PD-1联合疗法针对非小细胞癌的2期临床数据，虽然看似完胜，但存在隐忧。其临床结果与罗氏翻车的剧情“神似”：均为单药治疗组效果平庸，反倒是显得对照组效果惊人。
在这一背景下，市场对该联合疗法的未来并没有过多期待，吉利德合作伙伴Arcus股价大跌。
如果说，吉利德只是带来了不算太坏的消息，那么如今默沙东公布的数据，无疑让人们对TIGIT靶点未来成药性的疑虑，增加了很多。
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还能再抢救一下吗？
实际上，早在默沙东发布临床数据前，整个行业对于TIGIT靶点的前景便心有疑虑。
比如，百时美施贵宝在潜在的风险面前，就选择了撤退。
2月，百时美施贵宝在公布财报时透露，决定终止TIGIT抑制剂BMS-986207的II期临床试验，该药是与CTLA-4抑制剂Yervoy、PD-1抑制剂Opdivo构成三联疗法的一部分。
百时美施贵宝首席医学官Samit Hirawat透露，他们在联合用药时观察到了毒性，出于安全考虑，百时美施贵宝决定终止这项试验。
另一家大药企诺华，虽然没有放弃TIGIT单抗的研发，但其研发TIGIT的进度却放慢了。
诺华曾计划在2022年底开始一项TIGIT的III期研究，用于治疗实体瘤，但是这项研究并未如期进行。
不过，诺华也并未放弃TIGIT单抗，其计划将在2023年开展非小细胞肺癌一线疗法的TIGIT + PD-1+化疗的III期联合研究。
好在，还有不少大药厂认为，TIGIT靶点还能再抢救一下。
比如，先驱罗氏依然表示，将继续TIGIT的研究，直到总生存期结果出炉，同时其针对一线食管鳞癌适应症的 SKYSCRAPER-08 三期临床研究将公布中国人群结果。
此外在对2023年的展望中，罗氏也将TIGIT资产列在值得关注的计划内。
罗氏失败后，葛兰素史克与合作伙伴iTeos重新评估了TIGIT项目，最终还是决定继续TIGIT项目。
根据iTeos公布2022年财报，其正努力将TIGIT单抗EOS-448与葛兰素史克的 PD-1抑制剂Jemperli 联合疗法推进三期。
吉利德也在财报中表示，对TIGIT的未来充满期待。但如今，默沙东的再次失利，或许会影响整个大药厂的信心与节奏。
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难寻的下一个PD-1
不管TIGIT结局如何，我们都不会感到过于奇怪，即便是最差的结局：倒下。
虽然PD-1横空出世，带着肿瘤治疗正式开启免疫治疗新时代。这也使得球创新药企对肿瘤免疫治疗的期待越来越高，入局者纷沓而至。
但梦想与现实，总是存在巨大差距。虽然已经有成功先例，但我们对免疫系统的认知依然极为有限。肿瘤免疫抑制微环境的复杂性和异质性，是阻碍免疫治疗前进的重要原因。
在浩如烟海的免疫检查点中，能研发出PD-1这样成功的靶点，实属运气和实力共同加成所致。但是，好运不常在，困难却一直在。
这两年来，包括NKG2A在内的众多免疫治疗领域“新星”接连倒下，即便是LAG-3、CTLA-4等成药靶点，也并没有如预期那般顺利，而是以联合疗法的辅助姿态登场。
过去一年，大药厂还对免疫疗法项目进行了大清理。根据SVB 统计，2022年四季度阿斯利康、BMS、罗氏、杨森、拜耳、辉瑞、吉利德、艾伯维等大药厂，共削减了21个与各种新适应症和后续适应症相关的不同免疫疗法项目。
这些事例，无不在告诉我们一个残酷事实：虽然PD-1让肿瘤进入免疫治疗新时代，但药企想在新时代里找到下一个PD-1，并不容易。
要想把技术拉进现实世界，要证实那些看似行不通的开创性科学研究，需要的不仅仅是技术，更要有打苦仗的耐心、决心。
文／朱来
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