不再死磕「肺癌」后，罗氏TIGIT活了，百济、默沙东、BMS各自找到出路，那么，Follower们该学谁了...

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作者 | 辰公子

经历了漫长的2022年后，TIGIT领域呈现出了一种了“万物复苏”的迹象。

作为继PD-1后最有希望的免疫检查点之一，TIGIT本来有望掀起新一轮的免疫疗法热潮，但3家跨国药企一年内4个坏消息接踵而至，给这条赛道狠狠泼了一盆冷水。

不过仔细复盘后会发现，所有折戟的都是TIGIT在肺癌上的开发，而其他癌种的数据并未出炉，给TIGIT的复苏留下了希望。

在即将到来的ASCO上，罗氏重整旗鼓，将自家TIGIT产品tiragolumab在肝癌上的早期数据以摘要形式公布，效果可以用“相当惊人”来形容。

结果显示，tiragolumab+PD-L1+VEGF三药联用治疗组，相较于安慰剂+PD-L1+VEGF的对照组，在ORR上高了近4倍（42.5% vs 11.1%），PFS高了2.6倍（11.1个月 vs 4.2个月）。

其他专攻TIGIT的biotech也是与有荣焉，上周五股价纷纷大涨，iTeos涨了近30%、Arcus涨了近26%，充分反应了资本市场的极端与盲目。

这种态度也同样体现在创新药企的立项上。

3年前，罗氏在ASCO上首次披露tiragolumab的早期数据时，也引起了热烈的反响。时至今日，全球在研TIGIT药物超过90款，其中八成以上都是follower。

但TIGIT不是PD-1。同样是免疫疗法，TIGIT单用的效果不能说好，只能说几乎没有，与其他PD-(L)1联用是已经摸索出来的必要手段。

对研发者来说，这意味着成本的激增。每一个受试者都需要基础的PD-（L）1甚至更多药物，试验药物的采购是一大笔费用。

同时，联用药物的增加也意味着不确定性的增加，每个PD-(L)1在不同癌种里的表现是有区别的，如何选择最合适的研发策略，对每个药企都是巨大的挑战。

罗氏带头杀向肺癌，却折戟沉沙，又在肝癌领域找到出路，那么跟随的follower怎么办呢？立项太多，成本负担不起，立项少了，万一选错了癌种呢？

回看TIGIT这些年的发展，或许在免疫疗法出现，联用方案越来越多后，fast-follow策略的风险就从根本上增加了。

我们能做的，也只是尽可能对临床数据多一些分析，给follower们提供一些帮助。

免疫检查点第二站，为何执着于肺癌？

对于曾经的肿瘤界最强王者罗氏来说，错过了PD-1是巨大的损失。

尽管在PD-L1上扳回一城，开发出的T药（Tecentriq，阿替利珠单抗）在2022年销售额也超过了40亿美元，但相比K药（Keytruda，帕博利珠单抗）、O药（Opdiveo、纳武利尤单抗）“合砍”284亿美元的战绩，还是逊色不少。

昔日荣光让罗氏势要在下一个免疫检查点上抢占先机，凭借基因泰克这个巨大的引擎，成功在短时间里把TIGIT做了出来，还凭借惊艳的早期数据带火了TIGIT赛道，无论大小企业纷纷跟进。

其中跟进速度最快的两家跨国药企，恰好是K药和O药的所有者——默沙东和BMS。

这很好理解，多年的PD-1研发经验也让两家跨国药企对免疫检查点非常熟悉，有能力快速跟进，另外，作为PD-1龙头企业，他们也不想失去免疫疗法的巨大市场。

而三家药企都不约而同得将首战放在了肺癌上。这样的选择有两点原因：

1、商业考量。肺癌市场巨大，常年位居全球第一大癌种，K药的销售额反超O药，也是从拿下NSCLC适应症开始的。

2、科学因素。在即将到来的ASCO会议上，默沙东披露了一份研究的摘要，通过对涉及735例涉及35个癌种的样本分析，对TIGIT表达程度按癌种排序。结果显示，在肺癌患者里观察到了最高的中值表达。

此外，TIGIT表达水平与细胞增殖状态显著相关，TIGIT高表达的患者，Ki67（细胞增殖标记物）水平也存在更多高表达的情况。TIGTI同时也与PD-1、PD-L1等免疫治疗靶点显著共表达。TIGIT高表达的患者对K药的反应更显著。

这意味着，肺癌可能是抗TIGIT抗体的首选癌种，就如同HER2之于乳腺癌，PD-1之于黑色素瘤 一样。而TIGIT与PD-(L)1联用，还增强免疫治疗的效果。

因此，无论是三大MNC，还是第一批杀入TIGIT的药企，首先开发的都是肺癌适应症，罗氏几乎都成功了。

三大MNC接连折戟，肺癌还有戏吗？

1、罗氏——2、3期试验呈现巨大反差

在2021年12月披露的2期研究CITYSCAPE的结果中，135例PD-L1阳性的NSCLC患者经过了2.5年的中位随访，治疗组为tiragolumab+PD-L1联用，对照组为PD-L1单用。

结果显示，相较于对照组，tiragolumab所在治疗组ORR高了1.88倍（38.8% vs 20.6%），mPFS高了1.44倍（5.6个月 vs 3.9个月），mOS高1.6倍（23.2个月 vs 14.5个月）。

在PD-L1高表达人群（TPS≥50%）里，ORR高了2.86倍（69% vs 24.1%），mPFS高了4.04倍（16.6个月 vs 4.1个有），mOS未达到。

在PD-L1中表达人群（TPS 1-49%）里，除了mPFS比对照组高了0.4个月外，mOS和ORR均不如对照组。

来源：罗氏官网

2、默沙东——K药+TIGIT联用，没打过安慰剂

另一边的默沙东也未成功，拿到手的数据同样尴尬，甚至在Ib期就面对了挑战。

默沙东一共做了2个Ib期试验。一个面向未经PD-(L)1治疗的NSCLC患者，一个面向经PD-(L)1治疗后进展的NSCLC患者。

对于未经PD-(L)1治疗的患者（n=41）^[5]，TIGIT抑制剂Vibostolimab联合K药还取得了29%的ORR，在PD-L1 TPS≥1%的患者中（n=13），ORR为46%，中位PFS为8.4个月，发挥稳定。

而在经治组^[6]，vibostolimab单药治疗的ORR为7%，vibostolimab+K药联用的ORR却只有5%。ORR低不是问题，本来就是难治性的，但是联用效果比单用低，这和模型给出的数据不一致，很难为后续的临床开发提供有效指导。

默沙东的选择是直接上最高难度，在KeyVibe-002^[7]试验里挑战经免疫疗法和铂类双药化疗后进展的NSCLC患者。

试验方法很鸡贼，试验组直接上复方制剂MK-7684A（vibostolimab+K药）联合多西他赛，对照组是安慰剂+多西他赛。想着3打1的成功率总归大一些。

没想到结果不仅没做出PFS的统计学差异，数值上还比安慰剂组低，K药+TIGIT被安慰剂暴打。某种从程度上也算是验证了Ib期试验的结果。

3、BMS——起手“三免”联用，因毒性放弃肺癌

与默沙东和罗氏相比，BMS干脆了很多。

在旗下TIGIT抑制剂BMS-986207面向IV期未接受全身抗癌治疗的NSCLC患者的2期临床试验里，直接上O药+Y药+TIGIT的三免疫检查点抑制剂联用的方案，争取大力出奇迹。

结果因为毒性太大，还没披露结果就直接终止了。

目前在clinicaltrials的检索里，已经看不到BMS-986207针对肺癌的试验了。大概是看到罗氏和默沙东的惨败，直接放弃了肺癌的开发。

4、谁还能一战？

三大MNC，无论是SCLC还是NSCLC，无论是经治还是初诊，无论是2药还是3药联用，都没能在肺癌领域做出一丁点数据。

而一开始被带进肺癌领域的biotech们，也进行到了3期阶段，目前进展最快的是百济神州。

在2022年WCLC上，百济神州公布了自家TIGIT（欧司珀利单抗）联合PD-1的Ib期临床试验AdvanTIG-105的数据^[7]，入组人群为未经治疗的、PD-L1呈阳性的转移性NSCLC患者。

39名患者经过28.1周随访后，总人群ORR达53.8%，PD-L1 TC ≥50%的高表达人群，ORR达到了惊人的71.4%。

横向对比罗氏的2期研究CITYSCAPE研究，数值上的优势比较明显。当然，由于未设对照组，所以这样直接对比只能用作参考。

来源：百济神州官网

如果百济的TIGIT能在肺癌领域做出成绩，那就不仅仅是在TIGIT领域大获全胜，替雷利珠单抗甚至都可能力压K、O，成为最强PD-1的种子选手。

从这个角度看，欧司珀利单抗确实担得起“最受百济期待药物”的地位。

此外，2022年12月，吉利德与Arcus也披露了在研TIGIT药物domvanalimab的2期临床结果。入组人群为未经治疗的PD-L1阳性NSCLC患者。

打配合的药除了自家的PD-1赛帕利单抗外，还加入了Arcus管线内的腺苷A2a/A2b双重受体拮抗剂etrumadenant，以提高免疫细胞活性。

样本量151，试验分了三组：PD-1单药治疗组，PD-1+TIGIT联合治疗组，PD-1+TIGIT+A2a/A2b双重受体拮抗剂三药联用组。

结果显示，双药联用组ORR为41%，PFS达到12个月，效果显著。不过三药联用组效果反而不如双药组，再一次说明，单纯的免疫疗法叠加不一定能获得直接收益。

来源：参考资料8

已进入临床2期的TIGIT产品

肝癌的希望有多大？

在肺癌领域尚不明朗的情况下，罗氏在肝癌率先做出突破。对于这份肝癌的数据，我们可以多一些解读，因为这很有可能是目前TIGIT领域最强的早期数据。

这是一项针对局部晚期或转移性肝细胞癌（uHCC）患者的Ib/II期研究，名为Morpheus-Liver。

试验探究了tiragolumab+PD-L1（阿替利珠单抗）+VEGF（贝伐珠单抗）的治疗效果。共纳入58例患者，其中对照组（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+安慰剂）18例，试验组（三药联用治疗组）40例。对照组中位随访时间11.8个月，试验组为14.0个月。

结果显示，相较于对照组，tiragolumab所在治疗组患者的ORR高了3.83倍（42.5% vs 11.1%），PFS高了2.6倍（11.1个月 vs 4.2个月）。

对患者的PD-L1表达情况进行细分后，发现PD-L1呈阳性的患者有更为显著的获益，但无论是PD-L1表达水平如何，试验组与对照组的差距都很明显。

在PD-L1呈阳性的患者里，试验组与治疗组的ORR差距，相较于全人群又有了进一步提升，达到3.93倍（56.3% vs 14.3%），PFS显著提升至近5倍（13.6个月 vs 2.8个月）。

而在PD-L1呈阴性的患者里，ORR也实现了从无到有的质变（27.8% vs 0%），PFS为2.17倍（9.1个月 vs 4.2个月）。

相较于当初引发热捧的肺癌早期研究CITYSCAPE的结果，此次肝癌的早期数据无疑是更具希望的。

让我们把两个早期数据做一个对比。

尽管样本量、适应症全都不一样，但好在试验方案是类似的，都是TIGIT vs 安慰剂，没有出现KeyVibe-002里联用 vs 安慰剂的变化。

可以看到，在肝癌试验里TIGIT组相较于对照组的ORR、PFS提升都要远大于NSCLC试验。而且NSCLC试验的人群全部都是PD-L1阳性的患者，肝癌试验里还混入了一部分PD-L1呈阴性的患者。

如果我们把PD-L1阳性患者的数据拿出来在进行对比，差异会更显著。当然，样本量差距也很显著。

百济、默沙东、BMS各自的出路

1、百济神州——出击胃癌！

在在即将到来的ASCO上，百济神州也公布了TIGIT+PD-1在 IV 期胃癌或胃食管交界性癌症里的早期研究数据。

结果显示，TIGIT+PD-1+化疗的联用方案使患者mPFS达到了8.2个月。由于没有对照组，我们参照此前RATIONALE 305里替雷利珠单抗的治疗数据。

作为胃癌里数据最好的试验之一，替雷利珠单抗联合化疗在RATIONALE 305里的mPFS为7.2个月，单独化疗组为5.9个月。

换句话说，在晚期胃癌试验里，百济神州的TIGIT+PD-1取得PFS数据可能是目前最好的。

2、默沙东——不忘初心，回归黑色素瘤

黑色素瘤是PD-1的“大本营”，K药也因治愈了前美国总统卡特的黑色素瘤而破圈。默沙东把TIGIT带到黑色素瘤里，也算是不忘初心。

在一个多月前的AACR 上，默沙东公布了vibostolimab在黑色素瘤里的1/2期临床研究KEYMAKER-U02-02C的临床数据^[9]。联用搭档除了K药，还有溶瘤病毒产品gebasaxturev。

入组人群为IIIB-D 期黑色素瘤患者，样本量66，分成三组：TIGIT单药治疗组，TIGIT+K药联用治疗组，TIGIT+K药+gebasaxturev。

结果显示，三组的ORR分别为32%，50%和27%。K药+TIGIT联用疗法又站起来了，多免联用效果依然不佳。

3、BMS——三免联用，卵巢癌成果初显

BMS找的方向可以说是另辟蹊径。免疫疗法在卵巢癌的效果一贯不好，患者的响应率较低。在试验面向的铂类耐药上皮性卵巢癌患者中，K药的响应率只有约8%。这可能也是三种免疫疗法联用能取得效果的原因。

在2022 ESMO上，BMS公布了BMS-986207 +O药+COM701治疗铂耐药卵巢癌患者的 1/2 期试验结果。COM701是一种在研的PVRIG抑制剂。

该试验对患者此前接受的治疗没有限制，但不能接受过免疫疗法的治疗。

结果显示，在接受三免联用治疗的患者里，总体缓解率（ORR）达到了20%，对于有响应的患者，疾病控制率为45%。

虽然BMS依旧迷信免疫叠加疗法，但在卵巢癌里，还是取得了一定进展。

Follower们怎么办？

写到这里，我相信依旧有很多读者跟我一样是迷茫的。

我们在前文对5款TIGIT产品的13个临床试验的数据进行了简单分析。

这13个试验里，适应症包含了NSCLC、SCLC、肝癌、胃癌、卵巢癌、黑色素瘤；治疗方法包含了TIGIT单用、TIGIT+PD-1、TIGIT+PD-L1、TIGIT+PD-L1+VEGF、TIGIT+PD-1+第三种免疫疗法。

呈现的数据各有矛盾，免疫疗法的叠加有胜有败。对于follower来说，如何做选择是巨大的考验，尤其是对基础研究薄弱的企业。

由于中国创新药起步晚，底子差，在靶点验证、模型验证上一直存在短板。一些biotech在做fast follow时往往只是对结构进行微调，在已经经过验证的适应症或赛道上做出些微创新。

但这样的操作，只是知其然，而不知其所以然。以至于经常出现先发产品失利，赛道面临危机的情况。

根据智慧芽数据库，全球在研TIGIT产品高达94款，有43款药物进入了临床阶段，其中有41款抗体药物，包括24款单抗、15款双抗、2款单抗复方制剂。

其中大部分产品在研适应症数量不超过3个，罗氏通过早期的惊人数据、令人咂舌的失败、极快的反应速度转战赛道，把follower们甩开一大截。让这些企业陷入观望状态，已经立项肺癌适应症的则骑虎难下。