诺华放弃百济神州的TIGIT抑制剂

7月11日，百济神州发布公告称其全资间接子公司百济神州瑞士和诺华于2023年7月10日签署了《共同终止和释放协议》，自签署日起立即生效。终止协议生效后，诺华不再享有在若干国家和地区开发、生产和商业化TIGIT抑制剂欧司珀利单抗的选择权，百济神州瑞士重新获得开发、生产和商业化欧司珀利单抗的全部全球权利。

2021年12月，百济神州与诺华签订了《选择权、合作和许可协议》。基于该选择权协议，诺华可以通过行使该选择权获得在美国、加拿大、墨西哥、欧盟成员国、英国等若干国家和地区对欧司珀利单抗进行开发、生产和商业化的独家许可。

根据协议，百济神州获得了3亿美元的首付款。如诺华在限定期限内行使选择权，百济还将获得最高约26亿美元的里程碑付款。

百济神州表示，终止协议并不影响公司已经收到的3亿美元首付款，公司将继续推进欧司珀利单抗的开发项目。值得注意的是欧司珀利单抗的开发项目包括与百济另一款药替雷利珠单抗的联用，而诺华拥有替雷利珠单抗在海外的大部分权益。

鉴于PD-1赛道竞争水深火热的局面，很多药企开始去开拓新的疆土（靶点），例如，TIGIT、CTLA-4、TIM-3、OX40等。其中TIGIT最被寄予厚望，被认为可能是下一个PD-1。

TIGIT是NK细胞和T细胞共有的抑制性受体，介导免疫反应的抑制信号，从而直接抑制NK细胞和T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。

在罗氏的晚期肺癌适应症早期探索性临床中，TIGIT单药无效已被验证，随后各药企的研发方向纷纷转向联合疗法，包括与PD-1及化疗联合等。其中与PD-(L)1的联用表现最为出色。TIGIT和PD-1通路的共同阻断可优化CD8+T细胞的抗肿瘤反应，PD-1和TIGIT通过不同的机制干扰共刺激受体CD226的激活，因此同时阻断PD-（L）1和TIGIT通路可在癌症免疫治疗中的发挥最佳效果。

罗氏的TIGIT单抗Tiragolumab（替瑞利尤单抗）联合PD-L1单抗Atezolizumab（阿替利珠单抗），用于一线治疗PD-L1阳性转移性非小细胞肺（NSCLC)，在Ⅱ期临床研究中表现出ORR（客观缓解率）的明显改善。这激发了更多企业涉身其中的热潮。

截至目前，全球TIGIT靶点上共有80条新药信息，尚未有产品获批上市。在国内，除百济神州外，最快处于临床Ⅲ期阶段的公司还有罗氏、默沙东、吉利德，最快处于临床Ⅰ/Ⅱ期的公司还有阿斯利康、康方生物、泽璟制药等。此外，君实、信达、恒瑞等公司的产品处于临床Ⅰ期阶段。

外界猜测，诺华之所以放弃欧司珀利单抗可能源自对多家国际制药巨头在TIGIT上栽跟头的担忧。

2022年3月29日，罗氏宣布旗下TIGIT单抗Tiragolumab联合PD-L1单抗Tecentriq和化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的III期临床SKYSCRAPER-02研究未能达到无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）共同主要终点。这也是全球首个TIGIT三期临床的失败。

2022年5月11日，罗氏宣布Tiragolumab联合PD-L1单抗Tecentriq联用治疗PD-L1高表达局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的Ⅲ期临床未能达到无进展生存期（PFS）主要终点。

今年早些时候，百时美施贵宝宣布决定终止其抗TIGIT药物BMS-986207的Ⅱ期临床试验，原因是出于安全考虑。

2023年3月16日，默沙东宣布PD-1+TIGIT复方制剂MK-7684A治疗转移性NSCLC的II期非注册KeyVibe-002研究的最新结果未达预期。据研究结果显示，与对照组相比，KMK-7684A未能提高患者的无进展生存几率，并且不如老的化疗药物多西他赛有效。

不过也全非坏消息。

在今年的ASCO大会上，罗氏一线治疗晚期肝细胞癌患者的Ⅰb/Ⅱ期临床试验结果显示，Tiragolumab与一线肝癌疗法Tecentrig/Avastin联用，治疗组的ORR为42.5%，是对照组的近4倍，不可切除的肝细胞癌患者的PFS和总缓解率均有改善。吉利德和Arcus宣布了domvalanimab与其他药物联合使用的II期结果，显示一线转移性非小细胞肺癌患者的PFS持续改善。

上个月，艾伯维指控百济神州的BTK抑制剂百悦泽（泽布替尼）侵犯了其产品Imbruvica（伊布替尼）于2023年6月13日获得的一项专利。

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资料显示，2023年第一季度，百悦泽在美国的销售额为1.388亿美元，占百济神州总收入的31%，同比增长104%，如果百济神州败诉，将面临高额罚款，以及失去美国这一重要市场。

而TIGIT抑制剂欧司珀利单抗是被认为是继百悦泽和百泽安后第三大重磅产品的候选者，欧司珀利单抗计划于今年读出两项Ⅲ期NSCLC临床数据，在这关键时刻遭到诺华退货，百济神州可谓是雪上加霜。

百济神州表示，公司将停止一项比较欧司珀利单抗联合替雷利珠单抗与度伐利尤单抗在治疗同步放化疗（cCRT）后III期不可切除NSCLC患者的3期AdvanTIG 301试验。但是将继续推进欧司珀利单抗与抗PD-1抗体替雷利珠单抗联合用于治疗PD-L1高表达且无致敏EGFR突变或ALK易位的一线局部晚期、不可切除或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的3期AdvanTIG-302试验的患者入组。

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