mRNA肿瘤疫苗是一种十分有潜力的癌症免疫疗法。然而，mRNA肿瘤抗原的递送受到多种生理因素的影响，导致在体内快速清除、缺乏淋巴结或树突状细胞靶向性、易降解、不易透过细胞膜及溶酶体屏障等。提高mRNA抗原的递送效率是改善mRNA肿瘤疫苗免疫治疗效果的关键。该研究基于纳米载体数据库（2010-2021, web of science）的机器学习模型，确定了高效递送mRNA和STING激动剂cGAMP的纳米疫苗的关键参数。制备了基于苯硼酸接枝聚乙烯亚胺的mRNA/cGAMP 纳米复合物，并进一步包被阴离子脂质材料获得该纳米疫苗。（1）纳米疫苗的表面负电荷减少了与基质中带负电糖胺聚糖的作用，提高纳米疫苗在淋巴结蓄积；（2）纳米疫苗被淋巴结内抗原呈递细胞（APCs）摄取后，促进mRNA和cGAMP从内体向胞质释放，有效激活STING通路并诱导APCs呈递肿瘤抗原；（3）STING通路的激活促进IFN-I的释放，激活T细胞免疫应答，杀伤肿瘤细胞，抑制肿瘤细胞生长和转移。与单独mRNA疫苗相比，基于该纳米疫苗的治疗策略在黑色素瘤和结直肠癌模型中展现出更强的抗肿瘤效果。
1
机器学习指导的mRNA纳米疫苗分步设计
以RNA递送或RNA疫苗为关键词采集纳米粒粒径、表面电位、胞内转染效率、载体类型、响应性和表面修饰情况等关键参数（2010-2021，web of science），构建4种机器学习模型并优选XGBoost模型，指导并筛选mRNA纳米复合物的构建。优选高转染效率的mRNA纳米复合物作为载体内核，利用脂质载体制备Lipo-ORG纳米疫苗，并进一步优选具有高淋巴结靶向能力的纳米疫苗系统。mRNA纳米疫苗的分步设计。（a）机器学习模型的构建与优选；（b）m纳米复合物内核的粒径和TEM表征；（c）m纳米复合物胞内转染效率的研究；（d）脂质载体包载mRNA纳米复合物，制备纳米疫苗；（e）mRNA纳米疫苗体内淋巴结靶向评价。
