Nat. Commun. | 深度学习准确诊断肝癌类型

编者 | 刹那芳华

制版 | 戈戈

第一作者：Julien Calderaro

通讯作者：Jakob Nikolas Kather

第一单位：巴黎东大学

DOI：10.1038/s41467-023-43749-3

本文开发深度学习对肝癌细胞进行表型分析，可准确分类肝细胞癌与肝内胆管细胞癌，辅助医生进行治疗决策。

肝癌主要包括两种类型，肝细胞癌（HCC）和肝内胆管癌（iCCA），它们在风险因素、临床结果和分子特征上有明显差异。混合型肝细胞-胆管癌是一种罕见的肝癌变体，其诊断和治疗具有挑战性。该研究探讨了AI是否能够将肝细胞-胆管癌重新分类为纯肝细胞癌或肝内胆管癌，并研究了这种分类对临床和分子层面的相关性。

利用AI可以深度挖掘样品特征的特性，将AI 用于难分辨癌症的分型

AI模型在肝细胞癌和肝内胆管癌鉴别中的应用

通过人工智能（AI）模型，对混合型肝细胞-胆管细胞癌肿瘤进行重新分类（“纯”肝细胞癌或肝内胆管癌）。通过使用自监督特征提取器和注意力-MIL聚合模型的AI pipeline（图1），该模型在“发现队列”中表现出极高的分类性能。在独立的TCGA队列进行验证实验，结果显示该模型具有良好的泛化性能。进一步的模型预测解释揭示，模型在识别具有肝内胆管癌样本表型的区域方面表现出较高的注意力（图2）。

图1 基于深度学习的肝细胞癌与肝内胆管癌分类

图2 肝细胞癌与肝内胆管癌分类的深度学习模型的开发

AI模型在合并肝细胞-胆管癌样本上的应用

将训练好的模型应用于最初被诊断为混合型肝细胞-胆管细胞癌的大型多中心队列（图3a）。由于区域特异性的预测在临床上不具可操作性，研究团队进一步研究了患者级别的预测得分。他们发现这些分数呈双峰分布，其中一部分病例在高肝细胞癌预测值处达到峰值，其余病例在高胆管细胞癌预测值处达到峰值（图3b）。这些结果表明AI模型能够处理混合型肝细胞-胆管细胞癌病例的组织样本，并将其重新分类为肝细胞癌或胆管细胞癌。接着，研究团队探究了通过显微镜检查对混合型肝细胞-胆管细胞癌肿瘤进行简单病理学重新分类是否与AI预测相关。在这个目标下，所有病例由专业肝脏病理学家（JC）以盲审方式进行复审，并根据更为丰富的形态组分将混合型肝细胞-胆管细胞癌重新分类为肝细胞癌或胆管细胞癌。病理学分析与模型预测之间仅观察到轻微的一致性（Cohen's Kappa 0.19）。

图3 混合型肝细胞-胆管细胞癌再分类

基于人工智能再分类的临床结果

研究团队首先使用AI模型成功对肝细胞癌和胆管细胞癌进行分类，证明其在肿瘤类型鉴别方面的高准确性。然后，他们将该模型应用于一个大型多中心的混合型肝细胞-胆管细胞癌患者队列，成功将其重新分类为肝细胞癌或胆管细胞癌。AI重新分类的结果与传统病理学家的重新分类存在一些不同，但更与患者的临床结局相关。研究进一步表明，通过AI重新分类为肝细胞癌的混合型癌患者在生存率方面表现更好（图3c,d），这对于决定肝移植的合适患者至关重要。

基于人工智能的重新分类和基因组改变

调查了该模型的预测是否与已知的肝细胞癌和胆管细胞癌的遗传差异一致。通过对  104个病例进行了有针对性的测序，发现了几例典型发生在肝癌中的TERT启动子CTNNB1和NFE2L2改变，以及几例典型发生在胆管细胞癌中的FGFR2融合和IDH1/2、KRAS、NRAS、BRAF和HER2突变。我们发现，所有肝细胞癌特异基因的遗传改变都发生在人工智能模型已重新归类为肝细胞癌的肿瘤子集（图3e）。人工智能的预测与肝细胞癌-胆管细胞癌的基因组变化相匹配，表明该模型检测到了与通过肿瘤组织的基因组图谱识别的遗传缺陷直接相关的模式。

空间转录分析与人工智能预测

为了进一步了解模型预测和潜在生物学之间的原位关系，对随机选择的6例混合型病例的切片进行了空间转录。然后，将模型应用于相应的WSI，并将预测热图与基因表达谱数据进行匹配。在每个病例中，调查了与胆管细胞癌预测高度相关的100个图像块和与肝细胞癌预测高度相关的100个图像块之间的差异。观察到，该模型的预测与肿瘤的潜在原位基因表达谱相匹配。对于样本#A4（图4A和B），预测为胆管细胞癌样的区域确实与与胆管细胞分化相关的基因（例如EpCAM、HNF1B和KRT7）的表达增加有关，而与众所周知的肝细胞标记物（ALB、FABP1和APOB）的表达减少有关（图4B）。

图4 深度学习热图与空间转录组学的结合揭示了显著影响预测的区域的基因表达谱

Jakob Nikolas Kather，德累斯顿工业大学教授。研究方向：人工智能的医学应用。

这项研究探讨了如何利用人工智能（AI）重新分类混合型肝细胞胆管癌肿瘤，将其划分为“纯”肝细胞癌或胆管癌，从而提高了对患者预后的判断，并帮助确定肿瘤在基因上更接近于肝细胞癌或胆管癌。此外，AI模型在预测中显示了相当高的准确性，并可能对临床治疗方案的选择提供重要指导。然而，研究也指出了这一方法的局限性，即没有标准答案用于这种重新分类，并且存在一些模糊性的预测情况。虽然这种AI工具被认为是有用的，但在临床应用前还需要进行更多验证，特别是在活检样本上的验证。此外，研究提出AI结合深度学习热图和空间转录组学是了解肿瘤组织分子特征的有用方法。

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原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-023-43749-3

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