大脑衰老与代谢紊乱的关联是老年医学核心方向。天津医科大学房中则教授团队近日于国际知名老年病学期刊Aging Cell（中科院1区，五年IF=8.9）上发表了题为“Association Between Plasma Metabolomic Profile and Machine Learning-Based Brain Age”的论文。该研究通过创新性整合血浆代谢组学与机器学习脑龄模型，阐明了血浆代谢物与脑衰老之间的量化关联，并明确了APOE ε4基因的关键调控作用。
研究筛选出64种脑龄相关、77种脑龄差（BAG）相关血浆代谢物，这些发现不仅为脑衰老的早期无创评估提供了潜在生物标志物，同时揭示了脂质稳态、能量代谢与脑健康的关联，为认知障碍的早期筛查及代谢干预策略开辟新路径。
天津医科大学教授、博士生导师，天津医科大学公共卫生学院副院长，国家预防医学实验教学中心常务副主任，卫生毒理与卫生检验检疫系主任，天津医科大学总医院兼聘PI，主要研究方向为“代谢毒理学”、“代谢流行病学”以及“代谢物监测的可穿戴生物传感器的开发及医学应用”。天津市千人计划专家，天津市特聘教授，天津市创新推动领军人才，天津市高校中青年骨干创新人才，天津市131人才，天津医科大学卓越人才PI。中国生物物理学会肠道菌群分会秘书长、中国环境诱变剂学会理事、中国毒理学会青年理事会常务理事、天津预防医学会毒理学分会主任委员。
近年来获得国家科技部精准医疗重大专项、国家科技部“发育编程及其代谢调节”专项、“生物大分子与微生物组”专项和大气专项、国家卫健委肝病和传染病重大专项、国家自然科学基金重大研发计划项目及面上项目、天津市组织部人才项目基金、天津市科委面上基金、天津市卫计委专项基金等多项基金的资助。作为牵头人和共同发起人建立了天津妊娠糖尿病队列、天津儿童青少年生长发育队列、吉林梅河口自然人群队列等多个人群队列。在The Lancet Diabetes & Endocrinology，The Lancet Public Health，eBiomedicine，Nano Energy，Journal of Advanced Research，Chemical Engineering Journal，Metabolism，Food Chemistry，Environmental Pollution，The American Journal of Clinical Nutrition，The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism等国际相关领域权威学术刊物上发表SCI论文150余篇，发表论文总引用5000余次。人卫出版社预防医学专业《毒理学基础》（第八版）编委、科学出版社“十四五”研究生规划教材《队列研究：理论与实践》、《毒理学原理与方法》编委。多次为Science等国内外知名杂志作述评专家，获得省部级奖项两项。
代谢组学可敏感捕捉机体在临床前期的代谢变化，为慢性病诊断和衰老机制研究提供重要线索。脑成像研究表明，多种血液代谢物与脑结构和功能密切相关。近年来，脑龄模型的发展使通过MRI综合指标评估大脑衰老水平成为可能，BAG也成为衡量脑健康的重要生物标志物。已有研究提示代谢特征可能与脑龄相关，但探讨范围有限，尤其缺乏对单个代谢物的系统分析。此外，阿尔茨海默病主要遗传风险因子APOE ε4等位基因与代谢异常及脑衰老密切相关，其代谢改变可能在临床症状出现前数十年即已发生。探索代谢组学与APOE基因共同作用，有助于揭示大脑衰老的新机制。
图1. 代谢组学与APOE基因协同作用的研究设计示意图（来源：Aging Cell）
本研究基于UK Biobank数据，利用血液样本进行核磁共振（NMR）代谢组学分析，获取249种代谢生物标志物。同时结合多模态MRI的1079项脑结构与功能指标，采用机器学习模型预测大脑年龄并计算BAG。研究还收集了研究对象的生活方式、社会经济状况、健康状况及APOE基因信息，通过多元线性回归评估代谢物与脑龄及BAG的关系，并开展亚组与交互作用分析，以确保结果稳健。
研究发现，多种血液代谢物与大脑衰老指标显著相关。共有64种代谢物与脑龄相关，77种与BAG相关，其中55种在两者中均显著。具体而言，高密度脂蛋白（HDL）中的胆固醇、胆固醇酯、磷脂及甘油三酯比例与更快的大脑衰老相关；酪氨酸、葡萄糖、ApoA1、单不饱和及饱和脂肪酸、酮体等也与更老的脑龄和更大的BAG相关。相反，谷氨酰胺、ApoB/ApoA1比值、亚油酸比例以及不同脂蛋白颗粒中的胆固醇分布则与更年轻的大脑表现相关。
图2. 与脑年龄和脑年龄差距相关的代谢物
研究发现，APOE ε4基因状态对代谢物与大脑衰老的关系存在差异。在非ε4携带者中，有43种代谢物与脑龄相关，45种与BAG相关；而在ε4携带者中，仅有4种代谢物与BAG显著相关，包括亚油酸比例（LA/FA）、ω-6/FA、饱和脂肪酸比例（SFA/FA）以及大颗粒HDL中磷脂比例。其中，SFA/FA和HDL磷脂与较大的BAG相关，而LA/FA和ω-6/FA则与较小的BAG有关。
图3. APOE ε4基因状态下代谢物与脑龄及BAG的关联
本研究利用多模态脑MRI构建脑龄模型，发现64种代谢物与脑龄相关，77种与BAG相关，涉及脂蛋白亚类、脂肪酸、葡萄糖、炎症标志物、酮体及酪氨酸等。进一步分析显示，无论是否携带APOE ε4基因，脂肪酸和脂蛋白亚类与脑龄的关联均保持一致。研究结果提示，这些代谢物可作为潜在生物标志物，为未来探索脂质稳态、能量代谢与大脑健康之间的复杂关系提供重要线索。
该研究由国家重点研发计划（2021YFA1301202）和国家自然科学基金（82473677, 82273676, 32400963, 92357305）等多项基金资助完成。
本文第一作者，天津医科大学公共卫生学院博士研究生。研究方向为多维度暴露因素对慢性代谢性疾病的流行病学研究。以第一作者在Aging cell、The journals of gerontology: Series A、Journal of diabetes research、Frontiers in endocrinology、Acta diabetologica等医学杂志发表多篇SCI论文。
本文共同第一作者，四川大学华西医院，博士后，医学博士。研究方向聚焦于认知障碍的流行病学与生物学机制。主持国家自然科学基金青年项目及省部级面上项目各一项，以第一作者在Alzheimer's Dementia、JAMA Psychiatry、JNNP、Neurology、eBiomedicine等老年医学杂志发表SCI论文20余篇。
参考文献：Li Y, Wang J, Miao Y, et al. Association Between Plasma Metabolomic Profile and Machine Learning-Based Brain Age. Aging Cell. Published online September 1, 2025. doi:10.1111/acel.70208
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