深度学习评估结直肠癌的基因型-表型相关性

The Lancet Digital Health  2025-8-19 [IF:24.1]

背景：基于深度学习的模型能够从苏木精-伊红染色(H&E)的结直肠癌组织病理学切片中预测分子生物标志物；但迄今为止，很少有研究系统地评估除微卫星不稳定性(MSI)、BRAF和KRAS之外的预测靶标。本研究旨在开发并验证一种基于深度学习的多靶点模型，用于同时预测结直肠癌的多种遗传变异及其相关表型特征。

方法：在这项多中心队列研究中，通过手术切除获取结直肠癌患者的组织样本，随后对这些样本进行H&E染色。这些H&E染色切片被数字化为数字病理整张切片图像(WSI)，用于训练和测试基于Transformer架构的深度学习模型，以预测多个分子生物标志物并生成对应的形态学关联热图解释。主要数据集包括来自五个队列的1376名患者，其组织样本均接受了全面的靶向基因panel测序；另有536名患者的数字病理切片及对应临床数据来自两个公开数据集，用于外部验证。我们将该多靶点模型的性能与基于深度学习的传统单靶点模型进行比较，并分析了遗传变异的共现关系及这些变异所共享的形态学特征。

发现：多靶点模型能够预测病理切片中的多种生物标志物，其性能与基于相同Transformer架构的单靶点模型相当，甚至在部分生物标志物的预测指标上更优。在主要外部验证队列中，多靶点模型对各生物标志物预测的受试者工作特征曲线下面积(AUROC)分别为：BRAF0.78(SD0.01)，超突变为0.88(SD0.01)，MSI为0.93(SD0.01)，RNF43为0.86(SD0.01)。该模型的预测性能在不同验证场景及各生物标志物的评价指标中均保持稳定，且这一稳定性得到遗传变异共现分析的支持。然而，表现出高AUROC的生物标志物大多与MSI密切相关，且模型的预测性能在很大程度上依赖于MSI相关的组织学形态特征。

解释：该多靶点Transformer模型通过整合MSI相关的显著形态特征，以及各生物标志物特异的、更细微的形态模式，能够有效预测结直肠癌组织中多种遗传突变的状态。这些结果凸显了在基于深度学习的分子生物标志物研究中，考虑遗传变异共现关系及其共享形态学特征的重要性。我们这一经过验证且具备可扩展性的模型，可进一步扩展应用于其他癌症类型及大规模多样化队列，从而有望在精准肿瘤学领域推动具有成本效益的分子生物标志物预筛选，并简化临床诊断流程。