11 月 15 日，据 CDE 官网显示，康方 AK130 注射液临床试验申请获默示许可（受理号：CXSL2200410）。
来自：CDE 官网
AK130 是全球首个且唯一一个在研的 TIGIT/TGFβ 双靶点抗体融合蛋白新药，也是康方生物第一个双靶点抗体融合蛋白创新药。AK130 由与人转化生长因子-β(TGF-β) 受体 II 的细胞外结构域融合抗 TIGIT 单克隆抗体组成。
TIGIT 表达于 T 细胞和 NK 细胞，可与其配体（即 CD155 和 CD122）相互作用，导致 T 细胞中抑制性信号传导，进而导致淋巴细胞耗竭。虽然 TIGIT 是一种具有前景的免疫检查点分子，但抗 TIGIT 单药治疗疗效有限。而 TGF-β（转化生长因子-β）是一种肿瘤微环境（TME）的免疫调节剂，在各类型肿瘤中表达升高，可导致免疫检查点抑制剂的耐药性。
作为一种新型的融合 TGF-βRII 蛋白的 TIGIT 抗体，AK130 可抑制 TIGIT 介导的免疫抑制，同时降低 TME 中的 TGF-β 水平。通过改造 IgG4 骨架的抗体的 Fc 区，来消除抗体依赖性细胞介导的细胞毒性 (ADCC) 和补体依赖性细胞毒性 (CDC)，从而将淋巴细胞损失降至最低，最终实现高效且安全性的抗肿瘤作用。
图 1. AK130 的结构和作用机制
在 2022 ESMO 年会上，康方首次公布了 AK130 临床前研究数据。
研究显示，AK130 可特异性地结合 TIGIT、TGF-β，并具有高亲和力；展示强大的抗肿瘤效应，且不具有 ADCC 和 CDC 作用，安全性佳。
1、AK130 可特异性结合人 TIGIT 和 TGF-β 且具有高亲和力
通过 Elisa 和流式细胞术检测 AK130 与 TIGIT 或 TGF-β 的结合活性。在荧光素酶报告细胞试验中测定 AK130 阻断 TIGIT 或 TGF-β 信号通路的生物活性。
图 2. AK130 对于表达 TIGIT 的人 T 细胞的结合活性
图 3. AK130 对 TIGIT 或 TGF-β 的结合活性
图 4. 阻断 TIGIT/TGF-β 介导的信号通路的生物活性
研究显示，AK130 有效阻断了 TIGIT 和 CD155 之间，以及 TGF-β1/TGF-β3 和 TGFβ-RII 之间的相互作用。
2、AK130 无 ADCC 或 CDC 活性，安全性佳，抗肿瘤效应强
检测 AK130 针对 TIGIT 表达阳性的细胞的的 ADCC 和 CDC 的效应功能，并在植入 H22（一种小鼠肝癌细胞系）细胞的 BALB/c-hTIGIT 转基因小鼠中研究 AK130 的抗肿瘤活性。通过腹腔注射给予小鼠 AK130 或抗 HEL&TGF-βRⅡ（一种可与 TGF-β 结合但不与 TIGIT 结合的同型对照抗体），并测量小鼠肿瘤体积。
图 5. AK130 对 CHO-K1-TIGIT 细胞几乎无 ADCC 和 CDC 活性
图 6.AK130 在 BALB/c-hTIGIT 转基因小鼠 H22 肿瘤模型中的体内活性
结果显示，与 TIGIT 抗体 Tiragolumab 相比，AK130 未显示 ADCC 或 CDC 活性。且 AK130 在小鼠中也表现出较强的抗肿瘤疗效。
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