这buff叠的拍手叫绝！中山大学陈裕明+西湖大学郭天南/郑钜圣团队：蛋白质组学+机器学习+孟德尔随机化，国自然选手全开麦发言！

嗨嗨，今天的火火来和大家报道啦，各大高校刚送走一届优秀的科研人，又即将迎来一群准备猛扎入众多课题海洋的“新鲜的大脑”。小伙伴们记得抓住这个空挡，快整理一下自己的课题，投投咱之前推荐的那几个期刊试试，说不定下一篇推荐的研究，作者就有你！来看看今天火火为大家准备的这篇1区8+文章够不够顶!

此研究由中山大学陈裕明教授、西湖大学郭天南、郑钜圣团队合作在Aging Cell上发表，利用蛋白质组学、孟德尔随机化、机器学习等生信方法，揭示了血清蛋白与骨密度、骨质疏松的关系，构建了蛋白质风险分数和生物年龄，为骨骼健康研究提供了全面的多维度分析。此研究基于蛋白质组学为探索血清蛋白与骨质疏松症之间的关系提供了有希望的途径，更全面的研究揭示了此类疾病的潜在机制和生物标志物。ps：生信工具齐上线，你也能复现！小伙伴们的课题来找我升级一下，保证让你满意！随时扫码联系火火，为您解决科研烦恼！

定制生信分析

云服务器租赁

加好友备注“66”领取试用

题目：蛋白质组范围的分析揭示了骨质疏松症的分子特征失调和加速衰老：一项为期 9.8 年的前瞻性研究

杂志：Aging Cell

影响因子：IF=8.0

发表时间：2024年2月

研究背景

骨质疏松症（OP）是一种常见的骨骼疾病，尤其是在预期寿命持续延长的中老年人口中，骨质疏松性骨折是残疾和经济负担的重要来源。循环蛋白质组学是多个组织和器官中生物过程的易受影响的代码，先前的研究已经发现可以精确预测人类虚弱的衰老蛋白质和实际年龄（CA），并且还与成人全因死亡率显著相关。骨质疏松症是一种与衰老平行的退化，然而，由于缺乏证据，循环蛋白影响人类的骨质流失以及在多大程度上影响流失，目前尚不清楚。先前的蛋白质组学研究为衰老相关疾病的机制和治疗靶点提供了有希望的证据，但很少有研究关注使用孟德尔随机化分析的因果关系。

研究思路

这项研究包括来自广州营养与健康研究（GNHS）的3244名参与者，从2008年到2019年每3年随访一次。在基线（F0）和随访（F）时分析了来自~20,000个蛋白质组的413种血清蛋白，并确定了腰椎（LS）和股骨颈（FN）F1至F3的骨矿物质密度（BMD）。首先在发现和内部验证队列中通过 LightGBM确定了骨质疏松症的基线蛋白质生物标志物。然后在发现和内部验证队列中，通过线性混合效应模型（LMM）估计基线血清蛋白和BMD之间的关联。使用Meta分析评估了来自发现和内部验证队列的蛋白质对BMD的综合影响；使用显著蛋白质构建蛋白质风险评分（PRS），以评估关节对骨骼结果的“影响”。通过从潜在类轨迹模型（LCTM）中识别的位点特异性BMD轨迹进一步比较了蛋白质均值。此外还进行了孟德尔随机化分析，以验证血浆蛋白对BMD的潜在因果效应。通过Klemera和Doubal模型（KDM）生成了具有BMD蛋白的生物年龄（BA）来研究骨骼老化。具体流程如图1所示。

图1 研究队列和设计概述

数据来源

这项研究包括来自广州营养与健康研究（GNHS）的3244名参与者，从2008年到2019年每3年随访一次，随访期间的骨质疏松症事件在LS为836例，在FN为521例，具体特征见表1。

表1 来自发现和内部验证参与者的基线特征

主要结果

1.骨质疏松症蛋白质生物标志物的鉴定

通过此研究中发现和内部验证队列的倍数变化能够发现OP组和对照组之间存在蛋白质的纵向差异（图2a）。Meta分析显示，这些蛋白质中有22种与BMD显著相关（图2b）。A2MG、APOA1、CO4A、VTNC和SAMP蛋白是蛋白-蛋白相互作用网络中排名前五位的优势蛋白（图2c）。

图2 血清蛋白与骨质疏松症和BMD之间的前瞻性关联

2.PRS与BMD/骨质疏松症风险之间的关联

此研究收集了骨位特异性蛋白质风险评分（PRS），通过重复上述对单个蛋白质进行的分析，检查已识别的蛋白质生物标志物对BMD和骨质疏松症风险的联合“影响”。LMM显示PRS与LS-BMD呈负相关，并且和FN-BMD在纵向研究中约9.8随访年（图3a）。Cox比例风险模型显示，基线PRS每增加一次SD，骨质疏松症的HR(95%CI)为HR：1.39，FN时HR:1.34（图3b），此外还通过限制三次样条法探讨了基线PRS与LS-骨质疏松症（图3c）和FN-骨质疏松症（图3d）风险之间的剂量反应关系。在LS和FN中，最高（相对于最低）四分位数的骨质疏松症风险比分别为2.74和2.12（图3c-d）。

图3 PRS与骨质疏松症和BMD的前瞻性关联

此外还分别探索了横断面关联，并使用蛋白质生物标志物和三个时间段的BMD数据发现了PRS和BMD之间的相似结果（图4a）。一致性分析显示，在横断面分析中，三次就诊时PRS与骨质疏松症风险呈负相关（图4b）。

图4 PRS与骨质疏松症风险和BMD在三次随访中的横断面关联

3.血浆蛋白和BMD之间的孟德尔随机化分析

该研究还进行了双样本孟德尔随机化（MR）分析，以使用公共GWAS数据验证已识别的蛋白质生物标志物与东亚和欧洲人群中骨质疏松症和BMD之间的潜在因果关系。结果发现在欧洲人群中，血清对氧磷酶/芳酯酶1（PON1）与东亚的骨质疏松症呈正相关，而胆碱酯酶（BCHE）与LS-BMD显著相关，载脂蛋白L1（APOL1）与FN-BMD和足跟eBMD显著相关（表S8）。

表S8 基于双样本MR分析的血清蛋白对东亚人群骨质疏松症的因果影响

4.生物年龄和OP

最后生成Klemera和Doubal蛋白质组学年龄（KDM-Proage）和BioAgeAccel（生物年龄加速）。KDM-Proage与实际年龄显著正相关。同时在LS和FN中，KDM-Proage每增加一次SD的骨质疏松症风险比分别为（HR：1.25）和（HR：1.13），在BioAgeAcce中为（HR：1.23）和（HR：1.15）（图5b）。

图5 生物学年龄评分与骨质疏松症风险之间的前瞻性关联

文章小结

这项研究通过血清蛋白质组分析、孟德尔随机化等方法鉴定了53种骨质疏松症相关蛋白，其中22种与骨矿物质密度（BMD）表现出显著的相关性。此研究是第一个在9.8年的纵向队列中使用蛋白质组技术检查血清蛋白与BMD的关联以及骨质疏松症风险的研究。其次，血清蛋白质组学和BMD的重复测量证明了蛋白质-BMD在三个时间点的一致性。BMD的纵向轨迹分析揭示了BMD纵向变化的新生物标志物。第三，通过Klemera和Doubal方法（KDM）生成了BMD蛋白的生物年龄（BAs）来研究骨骼衰老。蛋白质组学、孟德尔随机化这种上分组合值得一试！还无从下手又感兴趣的客官快留步，扫码联系火火，为你量身定制一份上分攻略！

· 火火有话说 ·

生信火公众号持续为大家带来最新！最优！最赞的生信思路，想复现思路或者定制更多适合自己的创新性思路，欢迎直接扫码联系火火，生信火团队竭诚为您的科研助力！

生信分析服务

免费思路评估

服务器租赁

扫码咨询火火

2. 联合两大国自然热点单细胞图谱和细胞焦亡！上海中医药研究院李斌团队直接拿下9分SCI！易复现！

3. 新热点思路想不想拥有！新疆医科大一附院汪永新等团队：CRISPR-cas9筛选+WGCNA+干湿结合，预后轻松发1区！