Adv Sci丨裴昊/朱通团队合作提出基于量子化学的深度学习模型用于预测DNA反应

DNA分子反应（如分子杂交、链交换和链置换等）在合成生物学、基因编辑、分子诊断以及DNA计算和存储等领域具有重要应用价值，其用于设计可编程生物系统、实现精准治疗和疾病检测的潜力巨大。为了提升实验效率、优化反应条件，并减少实验中的不确定性，发展计算工具来预测DNA反应参数至关重要。传统的预测方法（如Mfold和Nupack）依赖最近邻模型，通过线性求和计算DNA杂交反应的自由能，但精度限制了它们在高精度实验中的应用。人工智能（AI）技术有潜力突破这一瓶颈，通过算法创新更好地捕捉反应中的非线性特性。然而，现有的AI模型虽然能够预测部分动力学参数，却依赖大量数据，并且应用范围有限。因此，如何建立高精度、强泛化性的DNA分子反应预测模型仍然是一个亟待解决的问题。

近日，华东师范大学裴昊和朱通教授团队通过学科交叉研究合作，在Advanced Science期刊上发表了题为Predicting DNA Reactions with a Quantum Chemistry-Based Deep Learning Model的研究论文。研究团队开发了一种新型模型，可同时预测DNA杂交反应的自由能和链置换反应的速率常数。与现有模型相比，该模型在预测精度上表现更为出色，充分展示了量子化学和人工智能技术在提升DNA反应参数预测中的应用潜力。

DNA分子内部的相互作用信息对预测DNA反应至关重要，而量子化学恰好提供了一种深入分析DNA分子内部电子结构的方法，能够以较高精度描述分子在原子尺度上的物理化学性质。基于量子化学计算，研究团队首先开发了一种新型DNA描述符，该描述符将DNA序列转化为堆积项、悬挂项、环区、启动项等结构，并对其赋予相应的顺序编号。量子化学方法用于计算描述符中各结构的能量，同时通过统计可旋转化学键的数量来计算DNA分子的熵。这些特征数据共同构成了描述符矩阵，并被输入卷积神经网络进行特征提取。卷积神经网络的输出随后作为前馈神经网络的输入，最终得出DNA反应的热力学或动力学参数。研究者还创新性地将传统的16个堆积项扩展至400个，极大地丰富了DNA分子相互作用的信息，从而提高了预测的精度和适用范围。

为了实现对DNA杂交自由能的精准预测，研究者首先构建了一个包含多种双链类型的DNA杂交池，包含10,000条完全配对的DNA双链和10,000条带有悬挂端的DNA双链，并通过高分辨率熔解分析和拟合分析方法收集自由能的标签数据。由于如此庞大的样本数量使得人工标注不切实际，研究者引入了主动学习方法，以高效选择信息量更丰富的DNA反应样本。经过多次训练迭代，最终从该序列池中筛选出32条完全配对的DNA双链和164条带有悬挂端的DNA双链。这196条DNA双链被进一步划分为训练集和验证集，另外的48条双链DNA作为测试集。最终模型的预测误差（RMSE）仅为0.349，且在相同的数据集上，该深度学习模型的预测精度明显优于最邻近模型（RMSE=0.438）。

为进一步验证模型的通用性，研究者将其应用于预测链置换反应的速率常数。首先，研究者构建了一个包含10,000个序列的链置换池作为初始数据集，其中toehold的长度设计为4至14个核苷酸，且包含不配对的spacer结构。通过实验测定链置换反应的荧光动力学曲线，并采用二级反应拟合分析获取反应的速率常数。利用主动学习方法从链置换池中筛选出信息量更高的样本。在先前描述符矩阵的基础上，研究者进一步增加了碱基未配对概率和温度两个特征，以便预测不同温度下的链置换反应速率常数。