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北师大秦志伟组建立针对小样本抗菌肽结构改造的深度学习模型

生信宝典 • 1 周前 • 46 次点击  

遇见/内容

抗菌肽因其在宿主天然免疫中的作用,被视为潜在的应对细菌耐药性的抗生素替代品。然而,许多天然抗菌肽活性较低且代谢不稳定,需对其氨基酸序列进行理性改造进而提升活性。但目前针对特定抗菌肽的数据通常稀缺(小样本),难以对其庞大的化学空间进行有效改造。

近日,北京师范大学秦志伟课题组在International Journal of Biological Macromolecules期刊上在线发表题为“An explainable few-shot learning model for the directed evolution of antimicrobial peptides”的研究论文。该研究基于蛋白质语言模型,从理化性质和结构约束两方面入手,构建了一种针对小样本抗菌肽的定向进化算法,并以脂多糖结合域 (lipopolysaccharide-binding domain, LBD) 序列作为研究对象对其进行序列和结构改造(1)。

本项工作的总体流程图


其次,研究人员利用该算法得到了一系列的LBD序列,选择其中打分较高的4条进行合成,并通过抗菌实验和作用机理分析验证了其有效性(2)。此外,溶液核磁结构显示,LBDi具有一个稳定的α螺旋(2a)。针对LBD的结构约束可以优化其结构上的电势排布,使得正电荷突出作为与脂多糖稳定结合的潜在位点(2b),进一步破坏革兰氏阴性菌的细菌外膜结构(2c)。

改造肽LBDi的抗菌活性测试和机制分析结果


最后,研究人员结合梯径理论进一步分析了LBD的进化趋势,结果表明,其进化不仅依赖于理化性质的改变,还需兼顾结构进化的合理性。N端或C端与中间残基的远程相互作用对维持LBD整体构象和二级结构至关重要(3),而这进一步验证了本研究定向进化方法的合理性,并为新型抗菌肽类药物的开发提供了可行的思路。

3 LBD的进化分析结果


来自北京师范大学的2022级硕士研究生高千迪2023级硕士研究生葛良军为本文的第一作者,秦志伟研究员、张鹤千副教授、黄家权讲师为通讯作者。本项工作受到国家自然科学基金、广东省自然科学基金、广东省重大人才工程项目等资助。

论文链接:

(1) https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0141813024090834?via%3Dihub

相关论文链接:

(2) https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S209012322400078X?via%3Dihub

(3) https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0141813024016568

遇见/导师

这是秦志伟课题组今年发表的第三篇关于抗菌肽类药物开发的研究论文,该课题组的研究兴趣聚焦微生物来源的小分子天然产物和动物细胞来源的抗菌肽研究,近年来将先进的人工智能技术与本领域的工作相结合,致力于开发新一代生物医药。该课题组常年招收生物信息、计算机、有机化学、微生物学等领域的优秀博士后,工作地点在北京师范大学珠海校区,课题组官网:www.zhiweiqin.com

遇见/致谢

感谢秦志伟课题组对本公众号的支持!感谢该课题组提供本文稿件支持!
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