为确保临床、转化与应用的成功，大多数原料药需与多种辅料共同制成药物制剂。面对成分选择与配比关系的巨大设计空间，传统高通量方法随配方复杂度提升而难以胜任。深度学习作为擅长处理多因素数据的机器学习分支，为此提供了新思路。

SARS-CoV-2 mRNA疫苗的成功验证了RNA脂质纳米粒（LNP）的递送系统的可行性。LNP由四类功能各异的脂质构成，其递送效能取决于脂质结构与配比关系，且需针对不同应用重新优化配方。尽管该技术已广泛应用于药物发现和材料科学领域，但在多组分药物制剂中的应用仍处于起步阶段。如今已有研究团队开始探索机器学习在药物递送领域的应用，但现有模型多聚焦单一分子特征，依赖人工筛选的理化参数，存在应用范围局限、数据利用不足、合成可行性受限及无法揭示配方组成规律等缺陷。要实现深度学习在LNP设计中的全面价值，必须构建能够完整表征制剂组成且具备跨场景预测能力的通用模型。

来自麻省理工学院的Giovanni Traverso等人开发了复合材料Transformer模型（COMET），该模型基于Transformer架构，可同步编码分子结构、摩尔百分比及合成参数。COMET在包含3000余种脂质纳米粒（含双可电离脂质）的LANCE数据集上训练而成，不仅能精准预测未参与训练的样本，更通过对5000万虚拟LNP的计算机筛选，遴选出具有优异体内外表达性能的候选制剂。与仅聚焦脂质的模型不同，COMET在聚合物材料领域同样展现出卓越的泛化能力，仅凭有限数据即可预测功效。通过使用两个小型数据集（约占LANCE数据量的10%）——分别针对胃肠道细胞系和冻干后制剂——该研究验证了COMET的强大适应能力。凭借其灵活性与广泛适用性，COMET有望加速复杂药物制剂的开发进程。

COMET模型用于脂质纳米粒（LNP）设计

研究者们开发了COMET模型用于脂质纳米粒（LNP）设计。该模型通过Transformer架构整合分子结构嵌入与摩尔百分比嵌入，同步编码氮磷比（N/P）等关键配方参数。不同于既往仅关注单一组分的研究，COMET采用自注意力机制处理任意数量组分（包括双可电离脂质配方），通过多任务学习框架实现跨细胞类型的效能预测。模型采用配对排序目标函数进行训练，结合噪声增强技术和集成学习策略，在低数据场景下仍能保持优异性能，为复杂药物递送系统的开发提供了全新解决方案。

Figure 1 COMET通过推断制剂的全局特性、组分分子结构及组成比例来预测LNP功效。

LANCE数据集构建与关键发现

为训练COMET模型，研究者们通过高通量平台构建了LANCE数据集。该数据集包含超过6,000个数据点，涵盖3,028种包裹荧光素酶mRNA的LNP制剂，通过生物发光强度量化转染效能。数据集涵盖四大设计维度：脂质身份（第1-2部分）、合成参数（N/P比与混合比，第3部分）及脂质摩尔百分比（第4部分）。实验发现：1）可电离脂质CKK-E12和C12-200效能优于DLin-MC3-DMA；2）辅助脂质（如DOPE）、固醇类与PEG脂质显著影响效能；3）摩尔比的作用具有配方特异性，无通用最优比例；4）水相/有机相混合比对富辅助脂质配方影响显著，但对DSPC基配方无效；5）双可电离脂质组合（如CKK-E12/L319 ）可协同增强效能。跨细胞系（DC2.4与B16-F10）对比揭示772种通用高效配方（含C12-200/DOPE/胆固醇/C14-PEG），同时发现细胞选择性脂质（如SM102偏好DC2.4）。结果表明转染效能由脂质身份、比例及工艺参数共同决定，凸显了COMET模型整合多因素设计空间的必要性。

Figure 2制剂参数对LNP功效的影响。

COMET模型性能验证

COMET在随机划分的20% LNP测试集上表现出色：预测DC2.4细胞效能时，斯皮尔曼与皮尔逊相关系数分别达0.873和0.866。在模拟真实药物发现的"命中集测试"中（保留前10%高效制剂），模型仍保持强预测力（斯皮尔曼0.725，皮尔逊0.820），命中集分类准确率达79.6%。多任务学习（联合DC2.4与B16-F10数据）进一步提升DC2.4预测性能。消融实验表明，配对排序目标函数、集成学习、噪声增强等技术均贡献性能提升，其中五模型集成效果最优。对抗性扰动实验证实COMET学习了有意义的构效关系——当训练数据中脂质身份或配方参数被扰乱时，性能呈单调下降。模型在排除特定脂质（如MC3/SM-102/CKK-E12/β-谷固醇）的训练设定下仍保持良好泛化能力（DC2.4的皮尔逊/斯皮尔曼系数0.779/0.776）。与随机森林等基线模型相比，COMET集成版本在相关性指标上更具优势，且证实其直接预测转染效能而非代理物理参数（仅与粒径中度相关0.653，与真实效价相关性>0.95）。

Figure 3 COMET精准预测功效并发现新型高效制剂。

COMET计算预测的实验验证

通过对近5000万虚拟LNP库进行筛选，研究者们验证了COMET预测的高效制剂。在排除与LANCE顶级配方相似结构后，选择化学多样性且预测效价高的候选制剂进行合成测试。所有探索性候选物在DC2.4和B16-F10细胞中的表现均优于临床批准LNP（SM-102、ALC-0315和DLin-MC3-DMA）。顶级DC2.4候选物与LANCE最优配方中的两项匹配，而最佳B16-F10候选物超越所有已测试的LANCE配方。在现有先导化合物优化方面，COMET通过调整脂质比例、组分替换或改变N/P比生成虚拟候选物。在DC2.4细胞中，三分之二的优化配方优于母体；在B16-F10细胞中，所有优化配方均显著超越母体表现，证实了COMET在制剂优化中的实用价值。

COMET的多场景适应能力

研究者们将COMET拓展至支化聚β-氨基酯（PBAE）聚合物体系，在仅占训练数据13%的454个聚合物-LNP样本上，模型在DC2.4和B16-F10细胞中分别达到0.767和0.756的斯皮尔曼系数。仅用17个PBAE样本联合LANCE数据训练时，模型平均系数已达0.660，使用全量352个样本后提升至0.824。优化后的PBAE制剂在两种细胞系中均显著超越母体性能。

针对人源Caco-2细胞数据集（295个LNP），COMET 通过多任务集成训练将预测性能从0.639提升至0.794。在装载IL-15 mRNA的HepG2细胞测试中（98个LNP），集成模型达到皮尔逊0.709/斯皮尔曼0.775的强预测性能。

在冻干稳定性预测任务中，模型基于168个含蔗糖保护剂的LNP数据，通过LANCE多任务训练将斯皮尔曼系数从0.492提升至0.705，五模型集成后达0.788。研究发现冻干后高效配方（含CKK-E12/C12-200及DOPE）与冻干前存在显著差异，证明COMET能有效捕捉复杂稳定性规律。

Figure 4 COMET可适配新材料应用、新细胞类型及稳定性预测场景

COMET预测制剂的体内验证

研究者们从虚拟筛选中选取代表性LNP进行小鼠体内测试。与临床基准DLin-MC3-DMA和SM-102相比，COMET候选物分别产生40倍和5倍以上的生物发光信号，且转染动力学更快。顶级候选物（DE-4、DO-388-1和BE-1）还具有更高的封装效率和更低细胞毒性。与LANCE最优配方对比时，COMET优化制剂在DC2.4模型中表现相当，在B16-F10模型中略逊（无统计学意义），可能与体外-体内相关性差异有关。

Figure 5 COMET设计的LNP制剂展现出体内有效性。

COMET预测机制解析

通过t-SNE可视化发现，高效LNP在COMET表征空间中形成特异性聚类：绿色集群对应双细胞系高效配方（高N/P比特征），黄色/蓝色集群分别特异于DC2.4（富含SM-102）和B16-F10（富含DC-胆固醇）。积分梯度分析显示：对DC2.4预测最关键的是PEG脂质选择（C14优于C18），其次为可电离脂质身份与摩尔百分比；B16-F10中辅助脂质选择重要性更高。模型同时揭示组合规律：离子化脂质占比＞50%或固醇占比＜10%均损害效能，DOPE与C14-PEG是优选组分。这些发现证实COMET能捕捉配方组分间的复杂相互作用。

Figure 6阐释COMET的预测机制。

结论

COMET基于Transformer架构，整合分子结构、摩尔百分比与合成参数等多模态特征，无需依赖人工选择的物化描述符即可实现数据驱动的LNP配方设计。该模型在大型LANCE数据集上训练后能准确预测效价并区分高效配方，其优势随数据复杂度提升而增强。COMET可探索非常规配方（如双可电离脂质LNP或聚合物-脂质杂合体系），并能从海量虚拟库中筛选出性能优异的新结构（如基于L319的BE-1 LNP）。在先导化合物优化中，模型在三分之二案例中成功提升效价，且其预测结果经体外体内实验验证。通过多任务学习，COMET 还能预测冻干稳定性并适应新细胞类型（如Caco-2），在低通量场景中展现强大泛化能力。该架构可进一步拓展至多货物共递送、免疫纳米颗粒设计等复杂配方领域，成为制剂开发与知识发现的核心工具。

参考文献：

Chan, A., Kirtane, A.R., Qu, Q.R. et al. Designing lipid nanoparticles using a transformer-based neural network. Nat. Nanotechnol. (2025). 

https://doi.org/10.1038/s41565-025-01975-4

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