结果

初始数据库包含410万条记录，最终筛选出14513例住院病例（对应14403名患者）纳入推导队列，这些患者共接受了23933例心脏手术。该队列患者的中位年龄为56岁（四分位距45-65岁）；在14513例病例中，女性5515例（占38.0%），男性8998例（占62.0%）（详见表格）。心脏手术相关急性肾损伤（CSA-AKI）的发生率为21.0%（14513例中3047例），其中512例（占3.5%）为重度CSA-AKI。在发生CSA-AKI的患者中，1715例（占56.3%）在术后48小时内发病（详见表格）。在初始诊断为轻度CSA-AKI的2710例患者中，848例（占31.3%）进展为更严重的分期。

外部验证数据集包含来自三家医疗机构的20552名患者（对应20813例住院病例），分别是南京鼓楼医院、中国人民解放军总医院第六医学中心和第七医学中心。该数据集患者的中位年龄为57岁（四分位距45-66岁）；在20813例病例中，女性8608例（占41.4%），男性12205例（占58.6%）。此外，为进行跨国验证，我们还纳入了来自MIMIC-IV数据库的14229名患者和来自eICU数据库的13794名患者。

REACT模型在整个数据集上完成训练后，将1328个输入变量（详见附录第18页）精简为仅6个预测CSA-AKI的关键因果变量，即年龄、血清肌酐、尿素氮、尿酸、乳酸脱氢酶和肌酸激酶。在内部验证集中，对于所有预测窗口（6小时、12小时、24小时、48小时）的重度CSA-AKI预测，REACT模型的平均受试者工作特征曲线下面积（AUROC）达到0.930（标准差0.032）；其中，48小时预测窗口的AUROC为0.949（95%置信区间0.945-0.953），12小时预测窗口的AUROC最高，达0.971（95%置信区间0.967-0.974）；精确率-召回率曲线下面积（AUPRC）则在48小时窗口的0.663（95%置信区间0.647-0.677）至6小时窗口的0.739（95%置信区间0.712-0.761）之间波动（见图3及附录第23、25页）。

• A板块展示了各模型预测术后24小时内任意分期急性肾损伤（AKI）的受试者工作特征曲线（ROC曲线）与精确率-召回率曲线（PRC曲线）。
• B板块展示了各模型在三项任务（预测任意分期AKI、中重度AKI、重度AKI）及四个不同预测窗口（6小时、12小时、24小时、48小时）下的受试者工作特征曲线下面积（AUROC）与精确率-召回率曲线下面积（AUPRC）。 图中阴影区域代表各性能曲线的95%置信区间（CI）。

在预测术后24小时内重度CSA-AKI时，REACT模型的AUROC为0.969（95%置信区间0.966-0.972），AUPRC为0.725（95%置信区间0.709-0.741）。当选择概率阈值使假发现率接近0.671时，该模型在预测术后24小时内重度AKI时，敏感性为0.864、特异性为0.955、F1分数为0.476（详见附录第27页）。

在更短的预测窗口（6小时、12小时）中，REACT模型仍保持优异性能。例如，在内部验证中，预测6小时内重度CSA-AKI的AUROC为0.970（95%置信区间0.965-0.975），预测12小时内重度CSA-AKI的AUROC为0.971（95%置信区间0.967-0.974）（详见附录第23页）。外部队列中也呈现类似趋势，仅48小时预测窗口的鉴别能力略有下降（AUROC为0.904，95%置信区间0.902-0.905）。

精确率-召回率曲线下面积（AUPRC）为0.606（95%置信区间0.602-0.610）（详见附录第24、26页）；但该模型在所有预测窗口中整体表现优异，其中6小时窗口的受试者工作特征曲线下面积（AUROC）为0.964（95%置信区间0.961-0.966），12小时窗口为0.964（95%置信区间0.963-0.966），24小时窗口为0.964（95%置信区间0.963-0.965）（详见附录第24页）。

在使用全部变量训练的情况下，REACT模型的性能优于所有其他方法（通过两两德龙检验比较，REACT与其他模型在AUROC和AUPRC上的差异均具有统计学意义，p<0.0001）。其他方法的性能如下：

• 多层感知器（MLP）：预测术后24小时内重度心脏手术相关急性肾损伤（CSA-AKI）的AUROC为0.913（95%置信区间0.908-0.918），AUPRC为0.370（95%置信区间0.353-0.390）；
• 长短期记忆网络（LSTM）：AUROC为0.881（95%置信区间0.875-0.888），AUPRC为0.397（95%置信区间0.379-0.415）；
• Transformer模型：AUROC为0.943（95%置信区间0.939-0.947），AUPRC为0.591（95%置信区间0.576-0.605）（详见附录第23、25页）。

此外，在预测术后24小时内任意分期CSA-AKI及中重度CSA-AKI时，REACT模型的准确性均有提升（见图3及附录第23、25页）：

• 预测任意分期CSA-AKI的AUROC为0.892（95%置信区间0.889-0.895），AUPRC为0.637（95%置信区间0.629-0.646）；
• 预测中重度CSA-AKI的AUROC为0.936（95%置信区间0.932-0.940），AUPRC为0.671（95%置信区间0.658-0.680）（见图3及附录第23-25页）。

敏感性范围为0.716至0.876，特异性范围为0.780至0.959（详见附录第27页）。在重度急性肾损伤（AKI）预测方面，模型校准度良好（布里尔分数=0.064；详见附录第47页）。

在内部验证中，REACT模型识别心脏手术相关急性肾损伤（CSA-AKI）的时间平均比基于指南的临床诊断早14.65小时（标准差3.17）。 值得注意的是，对于术后24小时内发生的AKI事件，REACT的检测速度快约45.4%（模型检测耗时10.43小时，临床诊断耗时19.10小时）；对于术后48小时内发生的AKI事件，该模型的识别速度快57.7%（模型识别耗时13.57小时，临床诊断耗时32.09小时），为早期干预争取了关键时间（详见附录第22页）。在外部验证中，REACT检测CSA-AKI的时间平均比基于指南的临床诊断早16.35小时（标准差2.01）（详见附录第22页）。

随着AKI事件发生时间的临近，模型的预测准确性逐步提升：在内部验证中，对于706例AKI病例，模型提前48小时成功预测了535例（占比75.8%），提前24小时成功预测了600例（占比85.0%）。对所有预测不准确的案例进行深入分析后发现，在1440例预测失误案例中，495例（占34.4%）是由于AKI在评估时间后24小时内延迟发病，118例（占8.2%）是由于AKI在评估时间后24-48小时内发病；730例（占50.7%）为实际假阳性案例（未达到相应诊断阈值），这一权衡设计旨在避免警报疲劳（详见附录第53页）。

在外部验证数据集上，我们的模型性能持续优于其他对比方法，平均受试者工作特征曲线下面积（AUROC）达0.920（标准差0.036；详见附录第24、26、28页）。

在重度急性肾损伤（AKI）预测方面，模型校准度同样良好，布里尔分数（Brier score）为0.062（详见附录第47页）。值得注意的是，尽管外部验证集使用的是全新数据，但REACT模型仍展现出最优性能，且性能波动极小（见图3及附录第24、26、28页），AUROC（受试者工作特征曲线下面积）的中位损失仅为0.008（四分位距0.006-0.012）。这一性能显著优于其他对比模型——多层感知器（MLP）的AUROC损失为0.152（四分位距0.143-0.164），长短期记忆网络（LSTM）为0.028（四分位距0.022-0.031），Transformer模型为0.031（四分位距0.023-0.041）。

在MIMIC-IV和eICU数据库中，我们的模型同样表现出稳健性能，平均AUROC达0.867（标准差0.073）。在这两个数据库的24小时预测窗口中：MIMIC-IV数据库中，预测任意分期AKI、中重度AKI、重度AKI的AUROC分别为0.752、0.883、0.943；eICU数据库中，上述三类AKI预测的AUROC分别为0.806、0.898、0.950（详见附录第52页）。

实验表明，若仅使用筛选出的6个变量，采用常规神经网络（如多层感知器、LSTM、Transformer）单独训练（而非我们的因果深度学习策略），会导致AUROC和AUPRC（精确率-召回率曲线下面积）显著降低（详见附录第23-26页）。以预测术后24小时内重度心脏手术相关急性肾损伤（CSA-AKI）为例，这种单独训练方案的性能较REACT下降了11%——REACT在内部验证中的AUPRC达0.725（95%置信区间0.709-0.741）。由此可见，我们的因果深度学习方法通过整合因果发现，不仅提升了模型泛化性，还降低了过拟合风险。

在所有人口统计学亚组和手术类型亚组中，REACT均保持稳健性能，仅在心包切除术亚组中出现轻微性能下降（详见附录第30-38页）。2023年6月至10月开展的前瞻性研究中，我们纳入了754例接受大型心脏直视手术的患者（详见附录第20、21页）。研究期间，129例患者发生CSA-AKI，REACT在所有预测窗口中提前识别出其中121例（占比93.8%），敏感性达0.825，特异性达0.811。在这些患者中，6例发展为重度CSA-AKI，REACT成功预测出5例，阳性预测值为0.608，阴性预测值为0.998（见图4）。当预测准确时，REACT系统能为临床医生提供平均16.64小时（标准差0.78）的干预提前量。敏感性分析（如重复入院病例、仅基于肌酐的诊断标准、近期肌酐检测——定义为每个预测时间点仅使用最新血清肌酐值而非累积值、采样间隔调整等）结果证实了主要研究结论的稳健性（详见附录第40-43页）。

讨论

REACT整合了深度学习技术与因果发现的优势，为CSA-AKI预测提供了切实可行的解决方案。一方面，该方法借助神经网络的强大能力，基于患者动态变化的临床状态生成精准的实时预测；另一方面，通过因果发现，REACT能评估变量的因果效应，提炼出关键因果变量——这不仅大幅减少了预测所需的输入变量数量，还提升了神经网络的泛化性。仅用6个变量就在7个不同队列中实现可靠预测，REACT成功填补了从预测模型到临床应用的鸿沟。

为验证该方法的有效性，我们通过中国不同地区的5个队列及美国的2个国际数据库对REACT进行了性能验证：外部测试中，模型识别CSA-AKI的时间较临床诊断提前16.35小时；内部验证中，提前时间为14.65小时。此外，我们还开发了用户友好的网页版计算器和小程序，并根据正在进行的前瞻性应用研究中临床医生的反馈持续更新优化。

对高风险患者的AKI进行早期检测，有助于在并发症出现前及时干预。例如，术后及时应用《肾脏病：改善全球预后》（KDIGO）护理套餐（如优化容量和血流动力学、避免肾毒性物质、控制高血糖等），可降低高风险患者的CSA-AKI发生率[3]。传统CSA-AKI风险评分通常基于既往知识，仅使用少量变量计算，丢弃了电子健康记录中大量有价值的数据[9,32]。这类方法未纳入许多持续变化的生命体征、实验室检查及其他临床特征，因此无法捕捉患者病情的突然变化——而这种变化在CSA-AKI患者中十分常见，导致难以实现AKI的及时预测。这些传统模型在各自内部验证队列中的AUROC仅为0.69-0.83[5]。Demirjian及其团队[10]开发的模型采用术后实验室检查结果和时间信息，预测72小时内中重度AKI，AUROC为0.876；但该模型需在术后中位10小时才能应用，可能延误干预时机。

相比之下，REACT在术后任意时间点均可使用，且准确性更高：预测24小时内中重度AKI时，内部验证AUROC达0.936，外部验证达0.932，显著优于传统模型，同时还保持了较高的阳性预测值和阴性预测值。

LSTM等深度学习方法擅长识别复杂关系，且能处理电子健康记录中的高维时间序列数据——这些都是传统风险评分难以实现的。但这类方法通常需要极大规模的输入数据集，限制了其临床应用。例如，Tomašev及其团队[21]开发的实时AKI预测模型，使用了数百个变量的62万条数据记录，虽体现了深度学习的优势，却也暴露了其对海量数据输入的强依赖性。在实际应用中，单个特征的缺失或数据结构的变化都可能导致模型整体性能下降；此外，数据分布不匹配也会影响模型泛化性。在Tomašev的研究中，94%的受试者为男性；后续在性别均衡队列中进行的验证, 在女性群体中的性能有所下降[22]。相比之下，REACT模型将长短期记忆网络（LSTM）的优势与因果发现技术相结合，提炼出心脏手术相关急性肾损伤（CSA-AKI）的因果变量，从而降低了对大量变量输入的依赖。该模型在跨中心、跨国别的外部验证中均表现出稳健性能，解决了现有深度学习模型在临床应用中的核心局限之一。

此前开发的大多数模型仅聚焦于需肾脏替代治疗的重度急性肾损伤（AKI）。然而，即便是轻度CSA-AKI（血清肌酐轻微变化），也会导致患者预后恶化[6,10,33]。本研究显示，31.2%的轻度CSA-AKI患者会进展为中重度AKI，这凸显了早期检测轻度CSA-AKI的重要性。此外，轻中度CSA-AKI患者的临床症状较隐匿，易被临床医生忽视，相较于重度AKI患者，这类患者可能从深度学习模型中获益更多。正如兰克（Rank）及其团队[19]所指出的，轻中度CSA-AKI患者的临床症状往往较轻微，容易被医生忽略；医生通常只能识别出重度AKI或需透析的病例，整体敏感性低至0.594。在他们的实验中，深度学习模型在AKI预测方面的表现优于经验丰富的医生，但仅局限于中重度AKI。与之相反，REACT模型能精准预测所有分期的AKI（包括轻度病例）。考虑到该领域相关研究的稀缺性，这一发现具有特殊重要意义。此外，尽管当前模型聚焦于术后预测，但REACT框架可基于基线特征调整，用于术前风险评估。未来研究还可探索阈值λ的自动超参数选择方法，以最大限度降低手动调参带来的过拟合风险。

我们的因果发现方法假设所有主要混杂因素均已被测量。这一假设在格兰杰因果分析中十分常见。在临床场景中，这只是一种近似处理——总会存在一些未被捕捉到的因素（如遗传易感性、手术操作中的细微差异等）。不过，我们已尝试纳入一套全面的围手术期变量，以最大限度减少未测量因素的影响。此外，模型在外部验证中的成功表明，未测量的混杂因素并未严重影响其泛化性；若这些因素产生了关键影响，那么模型在新数据上的表现理应较差，其受试者工作特征曲线下面积（AUROC）和校准度会显著下降。

本研究具有多项显著优势。首先，据我们所知，本研究使用的数据集是目前用于CSA-AKI预测的最大规模数据集。研究基于中国人民解放军总医院5家医疗中心的大量连续患者数据开展，这些医疗中心均为三级甲等医院——中国医院分级体系中的最高级别，能提供最全面、专业的医疗服务。这些医疗中心接收来自全国各地的患者，患者地域分布与中国人口密度分布相符。这一庞大的数据集为稳健的内部和外部验证提供了支持，提升了研究结果的泛化性与可靠性。其次，REACT是首个将深度学习与因果模型用于心脏手术相关急性肾损伤（CSA-AKI）预测的模型，为该领域树立了新基准。此外，我们的模型在不同亚组中均表现出稳定性能，证实了其在多样临床场景中的稳健性与适应性。

然而，本研究仍存在局限性。首先，由于研究为回顾性设计，前瞻性验证数据较少，研究结果可能存在固有偏倚。尽管外部验证结果良好，但仍需前瞻性随机对照试验来证实其临床有效性。其次，尽管我们通过因果深度学习方法及反事实推理识别因果变量，提升了模型在外部验证中的实用性与稳定性，但此处的“因果关系”更侧重于预测能力，而非CSA-AKI发生的根本生理机制。若存在未被测量的混杂因素，因果归因可能出现偏差，因此解读研究结果时需保持审慎。未来探索CSA-AKI发病机制，还需开展更多与生理机制相关的实验及额外的随机对照试验。此外，模型训练未纳入部分术中变量：例如，虽考虑了术中输血情况，但未统计红细胞输注单位数量，这可能给结果带来偏差；类似地，中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）、胰岛素样生长因子结合蛋白7-金属蛋白酶组织抑制剂2（TIMP-2·IGFBP7）等新兴生物标志物，因常规数据中获取率较低而未被纳入，但我们的模型框架可轻松兼容未来对这些指标的整合。心包切除术亚组中，由于样本量较小且患者血流动力学特征特殊，模型对该亚组任意分期AKI的预测准确性较低；未来研究中扩大该亚组样本量，或可提升模型在该场景下的稳定性与泛化性。最后，本研究数据集主要来自亚洲人群：尽管我们已在更具多样性的美国数据集（MIMIC-IV和eICU）中验证了REACT模型，但仍需在其他人群中进一步验证，以全面评估模型的泛化能力。

综上，本研究提出了一种创新性模型，通过整合深度学习与因果发现，可提前48小时动态、精准地预测CSA-AKI。该模型将所需输入变量缩减至6个，且在不同队列中均表现出良好泛化性——这两点对于人工智能模型的临床应用至关重要。REACT模型在CSA-AKI早期预测中的成功，也凸显了因果深度学习在更广泛领域的应用潜力，有望通过更早干预改善患者预后。

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