国家纳米科学中心赵宇亮、高兴发团队Chem & Bio Engineering | 预测无机纳米颗粒毒性的机器学习模型最新进展

通讯作者：高兴发，李巧枝，国家纳米科学中心

作者：李明丽

纳米颗粒因其独特物理化学特性，在生物医学、环境化学和材料科学等领域应用前景广阔，但也存在细胞毒性等潜在风险。传统用于预测纳米颗粒细胞毒性的统计模型，如纳米定量构效关系（nanoQSAR）、生理药代动力学（PBPK）和荟萃分析（MA）模型，虽有一定成果，但存在数据依赖性强、个体差异大、研究异质性等局限性。近年来，机器学习（ML）技术的发展为纳米颗粒细胞毒性预测带来了突破，通过 ML 加速的 nanoQSAR、PBPK 和 MA 模型（分别称为 ML–nanoQSAR、ML–PBPK 和 ML–MA），能够有效处理非线性关系、优化描述符、整合多源数据、减少动物实验需求、识别关键特征等，显著提高了模型的准确性和鲁棒性。

图1. 研究背景

作者首先阐述了纳米材料细胞毒性的各种机制，详细介绍了氧化应激、细胞膜损伤等以及各机制的相互联系，并全面总结了影响细胞毒性的因素，涵盖纳米颗粒的物理化学性质、细胞类型与状态、暴露剂量与时间及生物环境等。

图2. 实验报道的纳米材料细胞毒性机制和影响因素

随后作者系统介绍了纳米定量构效关系（nanoQSAR）、生理药代动力学（PBPK）和荟萃分析（MA）三种经典纳米材料毒性预测模型。利用大量不同研究团队开发的nanoQSAR模型和PBPK模型，展示了各模型的应用效果与优势，如nanoQSAR模型建立物理化学性质与生物活性的定量关系，PBPK模型模拟纳米颗粒在体内的ADME过程，同时也指出了模型对实验数据的依赖和统计误差等局限性。

接下来，作者深入探讨了机器学习算法在纳米毒性预测中的应用，包括监督学习、无监督学习和集成学习算法，这些算法能够处理大规模高维数据，快速识别复杂模式，大幅提升模型的预测准确性和泛化能力。通过与传统统计模型对比，凸显其在预测性能上的优势，不仅能更准确预测毒性，还能识别关键影响因素。此外，还规范了机器学习加速模型的开发流程，涵盖数据收集、特征提取、模型训练和验证等步骤，为研究人员提供清晰指导。

图3.  用于开发 ML模型的工作流程. (a) 用于开发 ML-nanoQSAR 模型的工作流程; (b)用于开发 ML-PBPK 模型的工作流程; (c)用于开发 ML-MA 模型的工作流程

最后，作者介绍了eNanoMapper、NKB、NanoSolveIT等重要的纳米材料毒性数据库，它们整合了纳米颗粒的物理化学性质、生物效应、实验方法等多方面数据，为研究提供丰富资源。数据库在数据质量控制和可用性方面遵循FAIR原则，确保数据数量庞大且质量可靠，可有效支持机器学习模型的训练和验证。这些数据库大多由国际知名科研项目或机构支持开发，具有较高的权威性和国际影响力，促进了全球范围内的纳米材料毒性研究合作与发展。

本研究全面回顾了纳米材料细胞毒性的机制、影响因素、预测模型及数据库。介绍了细胞毒性机制及其影响因素，还探讨了三种经典统计预测模型及对应的机器学习加速模型，包括算法、优势、开发方案及预测性能等。尽管在预测和评估纳米材料的细胞毒性和风险方面取得了许多突破，但仍面临诸多的挑战：一是数据问题，数据质量不一、缺失、格式差异等，需建大规模高质量数据库；二是建模问题，复杂模型可解释性差，多模型整合困难，需开发针对有限数据的算法；三是其他问题，理论计算不足，需多学科合作，建立合理的合作模式。最后，作者呼吁基于多组学和新兴信息技术开发预测模型。

相关论文发表在Chem & Bio Engineering上，中国科学院大学博士研究生李明丽为文章的第一作者， 高兴发研究员和李巧枝博士为文章的共同通讯作者。