结果

患者特征

推导队列共纳入3915例患者（女性778例，占19.9%；男性3137例，占80.1%），其中3619例接受手术切除（SR），296例接受肝移植（LT）。推导队列的基线特征详见补充材料1的电子表格1（eTable 1）。与手术切除组患者相比，肝移植组患者更年轻（中位年龄[四分位距]：54.0[49.0-60.0]岁 vs 58.0[51.0-66.0]岁；P<0.001），且肝硬化（26.4%[78/296] vs 19.3%[699/3619]；P=0.005）、肝性脑病（6.8%[20/296] vs 0.3%[10/3619]；P<0.001）和腹水（19.9%[50/251] vs 4.2%[153/3619]；P<0.001）的发生率更高。肝移植组患者的肝功能也更差，表现为白蛋白水平更低（中位值[四分位距]：3.4[2.8-4.0] vs 4.2[3.9-4.5]克/分升，换算为克/升需乘以10）、胆红素水平更高（中位值[四分位距]：1.4[0.9-2.5] vs 0.7[0.5-1.0]毫克/分升，换算为微摩尔/升需乘以17.104）、国际标准化比值（INR）延长（中位值[四分位距]：1.2[1.1-1.5] vs 1.1[1.0-1.1]）、钠水平更低（中位值[四分位距]：139.0[136.0-141.0] vs 140.0[138.0-142.0]毫当量/升，换算为毫摩尔/升需乘以1.0）、血小板计数减少（中位值[四分位距]：87.0[59.5-126.5] vs 167.0[130.0-212.0]×10³/微升，换算为10⁹/升需乘以1.0）（均P<0.001）。肿瘤相关因素方面，肝移植（LT）组肿瘤最大直径更小（中位值[四分位距]：2.3[1.5-3.6] vs 3.2[2.2-5.0]厘米；P<0.001），但肿瘤数量更多（均值[标准差]：1.6[1.0] vs 1.2[0.7]；P<0.001）。外部验证队列的患者特征与推导队列相似（详见补充材料1的电子表格2）。

基于机器学习的生存模型开发、筛选与解释

在肝移植队列中，支持向量机模型表现最佳（受试者工作特征曲线下面积[AUROC]=0.82，95%置信区间[CI]：0.78-0.86；F1分数=0.60，95%CI：0.54-0.66）；在手术切除（SR）队列中，分类梯度提升（CatBoost）模型表现最优（AUROC=0.79，95%CI：0.78-0.80；F1分数=0.51，95%CI：0.49-0.53）。完整的模型性能指标详见补充材料1的电子表格3。沙普利可加性解释（SHAP）分析识别出影响模型结局的关键因素：肝移植队列中，肿瘤数量、血小板计数、维生素K缺乏诱导蛋白-II（PIVKA-II）、肌酐、甲胎蛋白（AFP）和总胆红素水平是关键因素；手术切除队列中，肿瘤最大直径、INR、AFP、白蛋白、PIVKA-II和钠水平是关键因素（详见补充材料1的电子图1）。

基于机器学习风险分层的生存结局

经机器学习风险分层后，肝移植队列中119例患者被归为高危组，177例为低危组。Kaplan-Meier分析显示，低危组生存情况显著优于高危组（风险比[HR]=0.25，95%CI：0.15-0.42；P<0.001）（图1A），两组均未达到中位总生存期（mOS）。手术切除队列中，1028例患者被归为高危组，2591例为低危组，低危组生存同样显著更优（HR=0.17，95%CI：0.15-0.19；P<0.001）（图1B）；高危组中位总生存期为32.5个月（95%CI：30.2-34.7个月），低危组未达到中位总生存期。

根据患者接受肝移植和手术切除的估算风险，将其进一步分为4组：

• （1）肝移植与手术切除均为高危组（3915例中的920例，占23.5%）；
• （2）肝移植高危、手术切除低危组（3915例中的1188例，占30.3%）；
• （3）肝移植低危、手术切除高危组（3915例中的180例，占4.6%）；
• （4）肝移植与手术切除均为低危组（3915例中的1627例，占41.6%）。

在肝移植高危、手术切除低危组中，肝移植的生存结局劣于手术切除（HR=1.69，95%CI：1.08-2.64；P=0.03）；相反，在肝移植低危、手术切除高危组中，肝移植较手术切除具有显著生存优势（HR=0.12，95%CI：0.04-0.38；P=0.003）（图2）。这些结果表明，通过估算肝移植和手术切除的风险对患者进行分层，有助于识别出某一种治疗方案更具生存优势的亚组患者。

肝移植优势组与非优势组患者的识别

根据肝移植（LT）和手术切除（SR）两种治疗方案中哪一种与更低的估算3年死亡风险相关，将患者分为肝移植优势组（LT-favorable）和肝移植非优势组（LT-nonfavorable）。  在296例肝移植受者中，模型推荐手术切除的有221例（74.7%）；在3619例手术切除受者中，模型推荐肝移植的有701例（19.4%）。肝移植优势组（n=776）和非优势组（n=3139）的基线特征见表（原文表格）。与肝移植非优势组相比，肝移植优势组患者年龄更大（中位年龄[四分位距]：60.0[53.0-68.0]岁 vs 57.0[51.0-65.0]岁；P<0.001），腹水（8.0%[62/776] vs 4.5%[141/3139]；P<0.001）和肝性脑病（1.4%[11/776] vs 0.6%[19/3139]；P=0.04）的发生率更高。实验室指标显示其肝功能更差，表现为白蛋白水平更低（中位值[四分位距]：3.9[3.5-4.2] vs 4.2[3.9-4.5]克/分升）、胆红素水平更高（中位值[四分位距]：0.8[0.6-1.2] vs 0.7[0.5-1.0]毫克/分升）、国际标准化比值（INR）延长（中位值[四分位距]：1.1[1.0-1.2] vs 1.0[1.0-1.1]）（均P<0.001）。肿瘤标志物水平也显著升高，包括甲胎蛋白（AFP）（中位值[四分位距]：42.1[9.0-247.7] vs 11.3[3.9-190.1]纳克/毫升）和维生素K缺乏诱导蛋白-II（PIVKA-II）（中位值[四分位距]：174.0[45.7-942.7] vs 54.0[25.0-329.0]毫抗原单位/毫升）（均P<0.001）。肿瘤负荷更大，表现为肿瘤数量更多（均值[标准差]：1.6[1.2] vs 1.3[0.8]）、肿瘤直径更大（中位值[四分位距]：4.0[2.8-6.0] vs 3.0[2.0-4.5]厘米）（均P<0.001）。

反事实分析与机器学习指导治疗决策的生存获益

反事实分析评估了机器学习推荐治疗方案与实际接受治疗方案的生存结局差异。在总队列（n=3915）中，机器学习指导的治疗与生存改善相关（风险比[HR]=0.46，95%置信区间[CI]：0.42-0.50；P<0.001）（图3A）。亚组分析证实了这一结果的一致性。

该结果在外部验证队列中同样成立（详见补充材料1的电子表格4）。风险分层得出了相似结果：在肝移植（LT）组和手术切除（SR）组中，低危组患者的总生存期（OS）均显著优于高危组患者（肝移植组：风险比[HR]=0.24，95%置信区间[CI]：0.14-0.40；P<0.001；手术切除组：HR=0.32，95%CI：0.18-0.56；P<0.001）（详见补充材料1的电子图2A和2B）。按供体类型分层后，低危组仍表现出更优的生存结局（尸体供肝移植[DDLT]：HR=0.07，95%CI：0.01-0.51；P=0.009；活体供肝移植[LDLT]：HR=0.28，95%CI：0.16-0.48；P<0.001）（详见补充材料1的电子图3A和3B）。在四组分析中，肝移植在“肝移植低危+手术切除高危”亚组中与更优生存相关（HR=0.29，95%CI：0.08-0.97；P=0.04），但在“肝移植高危+手术切除低危”组中与更差生存相关（HR=1.82，95%CI：1.01-3.28；P=0.05）（详见补充材料1的电子图4A-4D）。

在314例肝移植受者中，模型推荐手术切除的有243例（77.4%），其中包括8例尸体供肝移植和235例活体供肝移植患者；在300例手术切除受者中，模型推荐肝移植的有56例（18.7%）。值得注意的是，与临床实际治疗决策相比，遵循机器学习推荐的治疗方案可显著改善患者生存结局（图4A；HR=0.32，95%CI：0.25-0.43；P<0.001）；亚组分析显示，肝移植受者的HR=0.27（95%CI：0.18-0.39；P<0.001），手术切除受者的HR=0.38（95%CI：0.25-0.57；P<0.001）（图4B和4C）。在不同供体类型中，也观察到机器学习指导治疗的模拟生存获益：尸体供肝移植受者中，机器学习指导的治疗与估算生存改善相关（HR=0.35，95%CI：0.13-0.93；P=0.04）；同样，活体供肝移植受者中，机器学习指导的治疗也显著改善了估算生存（HR=0.33，95%CI：0.23-0.47；P<0.001）（详见补充材料1的电子图5A和5B）。

讨论

本项队列研究开发并通过外部验证了一种基于机器学习（ML）的决策支持模型，用于优化肝细胞癌（HCC）患者肝移植（LT）与手术切除（SR）的治疗选择。尽管肝移植总体上能带来更优的长期生存，但由于器官供体有限，且需关注术后肝储备功能，临床决策仍具复杂性。本研究的核心贡献在于，通过将全面的临床变量整合到机器学习算法中，有望识别出不同的患者亚组——即从肝移植中获得明确生存获益的群体（肝移植优势组）和通过手术切除可获得相当结局的群体（肝移植非优势组）。

目前的国际指南（包括欧洲肝脏研究协会和美国肝脏病研究协会发布的指南）均基于肝储备功能、门静脉高压情况及米兰标准推荐治疗方案。对于肝功能为Child-Pugh A级且无明显门静脉高压的患者，通常优先选择手术切除；而肝移植则适用于符合米兰标准的患者。然而，这些指南在临界病例中往往缺乏足够指导，尤其是在平衡供体短缺、移植等待期间肿瘤进展等风险时。对主要肝细胞癌指南的对比显示，针对中间场景的治疗推荐存在显著差异，凸显了在肝移植与手术切除选择上缺乏共识。本研究通过提供超越传统分类的个体化、数据驱动型风险分层，直接解决了这些局限性，为当前指南未明确覆盖的“灰色地带”患者提供了更细致的指导。

与传统统计方法相比，本研究构建的模型具有显著优势，能够捕捉临床变量间复杂的非线性关联。该模型纳入了30项不同的临床及肿瘤相关特征，实现了传统方法难以达到的精细化、个体化患者风险评估。事实上，已有研究表明，基于机器学习的预测模型在预测移植后结局方面，性能略优于Cox回归模型。此外，沙普利可加性解释（SHAP）分析进一步提升了模型的可解释性，识别出与临床密切相关的关键因素——肝移植队列中为肿瘤数量、维生素K缺乏诱导蛋白-II（PIVKA-II）及肌酐水平，手术切除队列中为肿瘤最大直径及甲胎蛋白（AFP）水平，这些均与已确立的预后因素一致。 反事实分析表明，遵循机器学习指导的治疗推荐，相比临床实际治疗决策，可改善患者生存，这也凸显了该模型在优化个体化治疗分配方面的潜力。这些发现与先前机器学习算法在癌症治疗中预后价值的研究结果一致，例如本团队此前验证的基于极端梯度提升（XGBoost）的巴塞罗那临床肝癌分期C期患者模型，以及机器学习驱动的治疗优化在乳腺癌和肺癌中显示出的临床获益。

在临床应用层面，该模型为优化器官分配提供了实际意义。在内部队列中，模型为74.7%的肝移植受者推荐了手术切除，仅为19.4%的手术切除受者推荐了肝移植。外部验证队列中也观察到类似结果（分别为77.4%和18.7%）。这些结果表明，遵循模型推荐可能会减少肝移植的总体需求量，同时提高其应用效率。在以活体供肝移植（LDLT）为主的地区，这种精准分配有助于保障供体安全，并提升移植伦理水平。

尽管本研究数据来源于以活体供肝移植为主的队列，但亚组分析显示，该模型在尸体供肝移植（DDLT）受者中也能有效进行风险分层和生存结局评估。这表明模型的预后评估能力并非局限于活体供肝移植场景；在以尸体供肝移植为基础、实行集中分配的国家，基于机器学习模型的推荐有望通过完善优先级标准，补充现有框架，提升移植的实用性和公平性。不过，仍需在更大规模的尸体供肝移植队列中进行验证，以支持此类应用。

该模型的临床适用性需结合临床实践的局限性来理解。在以活体供肝移植为主的场景中，患者能否接受肝移植取决于是否有医学上合适且自愿的供体——这一前提并非绝对保障，也并非所有患者都能同等获得。因此，该模型并未假设患者对两种治疗方案具有同等可及性，而是在两种方案均具备的假设下，提供个体化的生存获益评估。这一框架有助于优化移植资源的优先级分配、完善机构决策流程，并为医患间关于最佳治疗策略的沟通提供更充分的依据。

最后，除了优化治疗分配，该模型还可作为沟通工具。通过提供肝移植和手术切除两种场景下的个体化生存估算，临床医生能更好地告知患者预期预后，从而加强医患共同决策，使治疗方案与患者的价值观和期望保持一致。然而，将其应用于常规临床护理时，需关注患者接受度、伦理问题及沟通策略等方面。

局限性

本研究存在一定局限性。首先，尽管采用了全国性大型登记数据库、外部验证及反事实分析，回顾性设计本身仍可能存在选择偏倚和残余混杂因素，因此对研究结果的解读需保持谨慎。需通过前瞻性验证（包括针对肝移植与手术切除临界适应症患者的随机临床试验）进一步确认机器学习指导推荐的安全性和实用性。其次，该模型未纳入影像生物标志物、基因组数据或纵向治疗反应等信息，这些数据可能进一步提高预测准确性。未来研究应评估模型的前瞻性表现，并探索将其与影像组学和基因组学相结合，以增强临床工作流程中的决策支持能力。

结论

在这项针对肝细胞癌（HCC）患者的队列研究中，机器学习（ML）实现了有效的风险分层和个体化治疗选择。在模拟分析中，这些由机器学习指导的决策显示出改善患者生存的潜力。研究结果表明，基于机器学习的策略可能有助于改善临床结局，并优化移植资源分配。

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