IF 6.1！湘雅二院凭“机器学习+虚拟敲除”新思路轻松拿下二区！

文献解读

研究背景

研究方法

研究思路

研究结果

1.共享靶点与通路

从毒理基因组数据库（CTD）中筛选出1596个污染物相关基因，与150个银屑病相关基因取交集，得到51个共同基因，提示污染物可能通过调控这些基因参与银屑病发病【图1】。

蛋白互作网络分析显示，核心靶点如TNF、IL6、IL1B、JAK1、STAT3等富集于炎症信号枢纽【图2B】。功能富集分析进一步表明，这些基因显著富集于IL-17信号通路、JAK-STAT通路及细胞因子介导的免疫反应【图2C-F】。

2.基因诊断模型

采用12种算法组合构建113个预测模型，最终筛选出glmBoost+Ridge组合性能最优，其整合AUC、灵敏度与特异性的综合评分最高。

该模型提取出包含IFNG、S100A9、TGFB1、JAK1、CCL20、IL4R、AHR、NOS2等在内的12个关键基因，在训练集与三个独立验证集中均表现出高判别力（AUC：0.894–0.966）【图3B-E】。决策曲线分析显示该模型具有较高的临床净收益【图3F】，校准曲线显示预测概率与实际结局高度一致【图3G】。

3.单细胞与虚拟敲除

在银屑病患者外周血单细胞数据中，诊断模型评分在CD14+单核细胞中最高，提示髓系免疫细胞在系统炎症中起重要作用【图4A-C】。在皮肤组织中，模型评分在角质形成细胞中显著升高，其中S100A9表达尤为突出【图4E-H】。

对角质形成细胞进行S100A9虚拟敲除后，差异基因富集于表皮分化、角质化包装、IL-17信号通路及氧化磷酸化等过程，说明S100A9在连接炎症刺激与角质细胞代谢重编程中起枢纽作用【图4I-L】。

4.S100A9实验验证

体外实验：IL-17刺激可显著上调HaCaT角质形成细胞中S100A9的mRNA和蛋白表达【图5A-C】。

 体内实验：IMQ诱导的小鼠银屑病样皮炎模型中，皮损表皮层S100A9表达显著升高【图5D-F】，进一步支持其作为银屑病风险因子的作用。

5.污染物-靶点分子对接

对7种具有明确三维结构的污染物与12个银屑病相关靶点进行分子对接，结合能热图显示甲苯（Toluene） 与多个靶点具有较强结合潜力【图6A】。

其中，甲苯与AHR、JAK1、NOS2的结合能均低于-5.0 kcal/mol，表明其可能通过直接结合这些免疫调节蛋白干扰其功能【图6B-D】。

6.污染物毒性特征

通过计算毒理学描述符评估7种污染物的皮肤致敏与氧化应激潜能，其中CO、O₃、SO₂皮肤致敏评分最高，NO、O₃显示较强的氧化应激响应激活能力【表1】。

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