Sci Adv！香港科大/南方医大：多组学+机器学习+SHAP，揭示乳腺癌新辅助治疗反应的亚型特异性预测因子

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WINTER

引言

Introduction

这篇文章研究的是乳腺癌新辅助治疗反应，这是肿瘤领域的一个热门研究方向，而这篇文章还将乳腺癌患者根据HER2和ER状态分为3个亚型，这种细致性分组创新性非常高。

能发顶刊的文章，工作量自然是不容小觑的，这项研究整合了基因组、表观遗传组、转录组、蛋白质组和磷酸化蛋白质组等多种组学方法在3种亚型中分别进行了两个反应组之间的比较。随后基于筛选的亚型特异性标志物构建机器学习预测模型。虽然工作量大但是思路比较容易理解和模仿，有条件的朋友又想发顶刊的朋友可以借鉴~

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文献解读

Literature Interpretation

标题：多组学整合揭示乳腺癌新辅助治疗响应的亚型特异性预测因子

发表期刊：Sci Adv

发表日期：2025年7月

影响因子：8.0/Q1

研究思路

Research Background

研究对149例中国乳腺癌患者的肿瘤样本进行了多组学分析，涵盖ER-HER2+、ER+HER2+和ER-HER2-三种亚型。研究发现，不同亚型中与病理完全缓解（pCR）相关的分子特征各异，例如ER-HER2-型pCR患者呈现细胞增殖活性升高，而ER-HER2+型RD患者存在KIT超甲基化。

研究方法

Research

Method

1、多组学测序：

对肿瘤样本进行全外显子测序（WES）、全基因组亚硫酸氢盐测序（WGBS）、RNA测序、液相色谱-质谱分析，用于基因组、表观基因组、转录组、蛋白质组层面的分子特征的获取。

2、机器学习建模与验证：

整合临床数据和多组学特征，开发亚型特异性机器学习模型 MOPCR，并与单组学模型比较；

研究结果

Research Results

1.患者队列与治疗响应评估

研究纳入149例中国乳腺癌患者，根据受体状态分为ER+HER2+（n=55）、ER-HER2+（n=42）和ER-HER2-（n=52）亚型。所有患者接受新辅助化疗（NACT）后手术，病理评估显示81例达到病理完全缓解（pCR），68例存在残留病灶（RD）。生存分析证实pCR患者预后显著改善，尤其在ER-HER2-亚型中（P<0.05）。临床特征分析揭示：HER2阳性亚型pCR率更高（ER-HER2+达76%），肿瘤体积增大（T3/T4）和淋巴结转移显著降低pCR概率（OR=0.39），而ER-HER2-亚型中Ki67高表达与pCR正相关（P=0.0079）。

2.多组学分子图谱构建

研究团队通过全外显子测序（WES）鉴定驱动基因突变（TP53突变率75.5%，PIK3CA 34%），拷贝数变异分析发现6q27缺失与ER-HER2-耐药相关。全基因组甲基化测序（WGBS）显示HER2+亚型启动子区甲基化水平普遍升高。蛋白质组/磷酸化组分析鉴定5473种蛋白质和1737种磷酸化蛋白，其中TOP2A在ER-HER2- pCR组显著高表达（P<0.05）。

3.转录组特征

pCR组普遍富集细胞周期通路（E2F_TARGETS, G2M_CHECKPOINT），ER-HER2-亚型中该通路与Ki67表达强相关（R>0.7）。耐药相关基因ABCC3（多药耐药转运蛋白）在ER+HER2+ RD组高表达。

4.蛋白组特征

ER-HER2- pCR组中DNA修复蛋白TOP2A和增殖标志物MCM7显著高表达，而RD组脂代谢通路（Adipogenesis）激活。ER-HER2+亚型中MSH6（错配修复蛋白）表达随残留癌负荷（RCB）升高而增加。

文章小结

Summary of the article

本研究由南方医科大学刘再毅等团队进行，旨在揭示乳腺癌新辅助治疗反应的亚型特异性预测因子。研究对149例中国乳腺癌患者的肿瘤样本进行了多组学分析，涵盖ER-HER2+、ER+HER2+和ER-HER2-三种亚型。研究发现，不同亚型中与病理完全缓解（pCR）相关的分子特征各异，例如ER-HER2-型pCR患者呈现细胞增殖活性升高，而ER-HER2+型RD患者存在KIT超甲基化。

通过整合临床与多组学数据，研究团队开发了亚型特异性机器学习模型MOPCR，该模型在预测治疗反应方面优于单一组学方法，并在独立数据集中展现出良好的普适性。研究为乳腺癌的精准管理提供了重要依据。

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END

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