尽管免疫检查点抑制剂（ICIs）在多种肿瘤中取得了突破，但在上消化道（GI）肿瘤中的疗效主要局限于微卫星高度不稳定（MSI-H）和PD-L1阳性人群。T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白（TIGIT）作为一种新兴的共抑制受体，因其在调节T细胞和自然杀伤（NK）细胞功能中的关键作用，已成为克服上消化道肿瘤免疫耐药的战略性靶点。本文从TIGIT靶点的生物学机制、临床试验现状以及未来展望三个维度，系统阐述其在上消化道肿瘤免疫治疗领域的研究进展与应用前景，旨在为该领域的临床实践提供参考。
1. TIGIT：上消化道肿瘤中具有生物学合理性的靶点
上消化道腺癌常表现为致密的间质和丰富的免疫抑制细胞群，导致效应T细胞浸润稀少。在这种环境下，TIGIT-CD155轴发挥了核心作用：
共表达与免疫逃逸：在胃癌、食管癌和肝细胞癌中，TIGIT常与PD-1在肿瘤浸润淋巴细胞上共表达，共同强化T细胞耗竭。
配体竞争机制：TIGIT通过与共刺激受体CD226竞争配体CD155（PVR），抑制T细胞的增殖和细胞毒性功能。
协同阻断效应：临床前模型证实，双重阻断TIGIT和PD-1可产生比单药PD-1抑制更强效的抗肿瘤反应。
尽管早期研究信号强烈，但TIGIT抑制剂在III期临床试验中的表现不尽相同。
2.1 胃癌与食管癌
EDGE-Gastric研究：在A1臂中，抗TIGIT抗体Domvanalimab联合Zimberelimab及FOLFOX在晚期胃癌中实现了59%的客观缓解率（ORR）。
SKYSCRAPER系列：SKYSCRAPER-08证实了Tiragolumab联合方案在食管鳞癌中的生存益处；然而，SKYSCRAPER-07在同步放化疗后的维持治疗中未能显示出超越PD-L1阻断的额外获益。
2.2 肝细胞癌（HCC）
IMbrave-152/SKYSCRAPER-14：该III期试验未能证实Tiragolumab联合阿替利珠单抗和贝伐珠单抗的生存优势，这反映了肝脏独特免疫环境带来的挑战。
为打破当前临床获益的瓶颈，研究重心正向精细化布局转型：
3.1 创新药物形式
PD-1/TIGIT双特异性抗体（如Rilvegostomig）旨在通过优化PD-1和TIGIT的协同作用，提升免疫激活效率。目前ARTEMIDE系列研究正广泛探索其在HER2阳性胃癌及胆道癌中的应用。
3.2 治疗窗口前移
研究者开始在更早、免疫反应更活跃的阶段部署TIGIT阻断。例如，ZODIAC试验正在评估Zimberelimab联合或不联合Domvanalimab在可手术切除的MSI-H/dMMR胃及食管胃结合部腺癌中的疗效。
3.3 精准预测与标志物
目前的挑战在于PD-L1或TIGIT表达水平尚未能稳定预测疗效。未来的成功可能取决于对T细胞耗竭特征、干扰素-γ活性及T细胞受体克隆性等动态生物标志物的深度挖掘。
TIGIT虽未能在所有III期试验中立刻兑现预期，但其作为上消化道肿瘤免疫调节的核心地位依然稳固。通过优化临床试验设计、更早期的干预时机以及基于多组学数据的生物标志物筛选，TIGIT抑制剂有望在未来的免疫联合治疗中占据重要一席。
责任编辑：肿瘤资讯-Skye
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