英文原题：Hydroxylation Mechanism of Hydroxyapatite Nucleation with Aspartate Assistance under Confinement Revealed by Machine Learning Molecular Dynamics
通讯作者：易海波（湖南大学）
作者：Tian Xia, Hui Liu, Chun-Hua Long, Hai-Bo Yi*
骨骼牙齿的无机相主要由羟基磷灰石 (HAp) 构成。在实际生物环境里，其矿化通常发生在胶原纤维等纳米限域空间中，并受到天冬氨酸 (Asp) 等残基或有机分子的调控。然而，成核过程中CaP组装、羟基形成、生物分子作用等细节难以由实验直接捕捉。
本文基于r2SCAN泛函，训练了高效的NEP和准确的MACE两种机器学习原子间势 (MLIP)，分别用于较长时间尺度的团聚模拟和更高精度的反应性局域结构分析，从原子尺度追踪了体相、二维纳米限域以及Asp存在时的钙磷组装与羟基化路径。
研究首先表明，纳米限域会显著减缓磷酸钙团簇的团聚。与体相相比，3 nm限域中团簇更晚达到稳定，2 nm限域下则进一步减慢。这说明限域空间限制了离子重排和团簇合并。
研究进一步发现，HAp中的Ca–OH并未由溶液中游离OH−直接与Ca结合，而主要通过钙离子水合壳层内的质子转移产生，即以类似Grotthuss机制的方式传递质子 (图1)。该路径发生频率比直接捕获OH−高出约三个数量级，同时与团聚过程的共同分析说明说明羟基化本质上是一种持续发生的反应。
图1. 不同CaP体系中，通过质子转移或Ca2+与游离OH−的直接结合而形成Ca–OH发生频率。
在羟基相关中间结构中，平面三钙三角形配位的OH可作为特征结构片段，因为其与HAp晶体中的阴离子位点高度相关。模拟显示，这种三钙配位OH更容易出现在相对低配位Ca附近，但二维纳米限域会抑制其生成。也就是说，限域尽管没有阻止质子转移和Ca–OH形成，却限制了羟基进一步进入高配位、稳定化的环境 (图2)。
图2. CaP体系和含有Asp的体系中，Ca–OH单元中Ca–OP配位数与OH–Ca配位数对应的分布情况。
Asp的作用则体现出明显的环境依赖性。在体相中，Asp对羟基稳定的作用较弱；但在3 nm限域下，Asp与额外Ca2+协同重组局域离子分布，稳定富钙微环境，将原本短寿命的羟基转化为更持久的三配位OH结构 (图2)。从相互作用而言，Asp的羧基可与Ca形成单齿或双齿配位，且氨基也可参与配位，从而在团簇表面提供额外锚定位点，稳定有利于HAp转变的局域OH几何构型 (图3)。
图3. 三配位羟基典型局部结构的快照。虚线突出羟基周围的平面钙三角形结构
由此，本文给出了一个更完整的Hap早期成核图景：初步形成CaP框架后，不断进行羟基化，最后在限域和有机分子的共同调控下稳定类似Hap的OH单元 (图4)。
图4. 限域下的磷酸钙的团聚与羟基以及Asp的促进作用。
小结
总体而言，这项工作不仅从微观上说明了HAp羟基化主要由质子转移主导，也解释了为何类似天冬氨酸的分子在纳米限域中能促进HAp的早期成核。该研究为理解生物矿化、设计仿生骨修复材料，以及调控纳米尺度钙磷矿化过程提供了新的理论依据。
该成果发表于The Journal of Physical Chemistry B期刊，湖南大学硕士研究生夏天为第一作者，易海波教授为通讯作者。
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Hydroxylation Mechanism of Hydroxyapatite Nucleation with Aspartate Assistance under Confinement Revealed by Machine Learning Molecular Dynamics
Tian Xia, Hui Liu, Chun-Hua Long, Hai-Bo Yi*
J. Phys. Chem. B 2026, 130, 12, 3425–3435
https://doi.org/10.1021/acs.jpcb.6c00279
Published March 16, 2026
Copyright © 2026 American Chemical Society
（本稿件来自ACS Publications）
