近年来，晚期胃癌的治疗格局正经历着从传统化疗向精准靶向与免疫治疗深度融合的跨越。尽管抗HER2靶向药物的问世明显改善了HER2阳性胃癌患者的生存预期，但一线治疗后的耐药突围与疾病进展依然是临床面临的重大挑战。为了进一步提升整体疗效并打破肿瘤的免疫耐受，将具备强效细胞毒性的抗体偶联药物（ADC）与能够解除免疫抑制的双特异性抗体强强联手，正成为突破生存瓶颈的全新思路。在2026年美国癌症研究协会（AACR）年会上，备受瞩目的DESTINY-Gastric03（DG-03）研究Part 4 arm A队列数据惊艳亮相（摘要号：LB331 / 12）[1]（图1）。该研究创新性地探索了T-DXd联合PD-1/TIGIT双特异抗体及氟尿嘧啶作为HER2阳性晚期胃癌一线疗法的潜力，为构建“靶向+免疫+化疗”的三重协同防线提供了关键的临床依据。
图1. DESTINY-Gastric03（DG-03）研究直击临床痛点：HER2阳性晚期胃癌一线治疗的破局之法
胃癌及胃食管结合部腺癌（GC/GEJA）具有高度的异质性和侵袭性。对于HER2阳性的晚期患者，现有的抗HER2单抗联合化疗或免疫治疗虽已确立了一线基石地位，但大部分患者最终仍会不可避免地产生耐药。
T-DXd作为新一代抗HER2 ADC，凭借其优异的疗效已在多个国家获批用于既往接受过抗HER2治疗的晚期GC/GEJA患者。然而，临床探索并未止步于后线治疗方案的探索。如何通过机制互补的药物组合延缓耐药发生，是目前学界的焦点。PD-1/TIGIT双特异性抗体是一种靶向PD-1和TIGIT受体的单价、Fc段减毒双特异性IgG1抗体，其在早期研究中已展现出改善胃癌免疫微环境的潜力。两者的联合应用，被寄予了重塑一线治疗标准的厚望。
针对晚期胃癌复杂的肿瘤微环境，T-DXd、PD-1/TIGIT双特异性抗体与传统化疗的联合并非简单的药物叠加，而是基于严密的机制互补，有望产生强大的协同增效作用：
T-DXd（抗HER2 ADC）的精准定点爆破：T-DXd能够特异性结合HER2阳性肿瘤细胞，将高活性的拓扑异构酶I抑制剂精准递送至细胞内，不仅能直接诱导DNA损伤与细胞凋亡，其“旁观者效应”还能杀伤周围HER2低表达或阴性的异质性肿瘤细胞。更重要的是，ADC介导的肿瘤细胞死亡可释放大量肿瘤抗原，从而引发免疫原性细胞死亡，为后续的免疫激活拉开序幕。
PD-1/TIGIT双抗的免疫机制：TIGIT与PD-1是介导T细胞耗竭的两大免疫检查点。PD-1/TIGIT双特异抗体通过单分子设计同时阻断这两条抑制性通路，不仅能够有效解除效应T细胞的耗竭状态，还能促进其在肿瘤微环境中的增殖与活化，将T-DXd所释放的肿瘤抗原转化为有效的抗肿瘤免疫应答。
氟尿嘧啶的基石强化：作为胃癌的经典化疗方案，氟尿嘧啶不仅能持续杀伤增殖的肿瘤细胞，还能通过调节微环境进一步提升肿瘤对免疫治疗的敏感性。
AACR 2026重磅数据：联合方案展现惊艳初期疗效，安全性良好
DESTINY-Gastric03是一项1b/2期、开放标签的多队列临床试验，本次AACR大会公布的Part 4 arm A队列，专门评估了既往未接受过系统性治疗的局部晚期或转移性HER2阳性（IHC 3+或IHC 2+/ISH+）GC/GEJA或食管腺癌（EA）患者。入组患者接受了T-DXd（5.4 mg/kg）+ PD-1/TIGIT双特异抗体 + 氟尿嘧啶（5-氟尿嘧啶或卡培他滨）的三药联合治疗。
截至2025年10月16日的数据截止日，共有30例患者接受了该方案治疗，中位随访时间为7.6个月。研究结果显示，该联合方案在一线治疗中爆发出了极具潜力的抗肿瘤活性：
按HER2表达状态：HER2 IHC 3+患者的ORR达到78.3%（18/23），而HER2 IHC 2+/ISH+患者的ORR达到50.0%（3/6）（表1）。
表1. 按HER2表达状态分层的ORR
按PD-L1表达状态：PD-L1 CPS ≥1的患者群体ORR高达81.8%（9/11），即使在CPS <1的患者中，ORR在50.0%（3/6）。这表明该联合方案的疗效具有广泛的适用性，能够在不同免疫表型的患者中发挥作用。
在追求极致疗效的同时，三药联合的安全性同样备受关注。数据显示，T-DXd + PD-1/TIGIT双特异抗体 + 氟尿嘧啶方案的安全性特征与各单药已知的毒性谱基本一致，未观察到新的安全信号。
研究期间，患者对T-DXd和PD-1/TIGIT双特异抗体的中位治疗暴露时间均达到了7.0个月。96.7%（29/30）的患者发生了任何级别的不良事件（AE），其中≥3级AE的发生率为36.7%。因AE导致任何治疗停药的比例仅为13.3%（4/30）（表2）。未报告任何药物相关的左心室功能障碍或导致死亡的药物相关AE，整体安全性平稳可控。
表2.研究的安全性数据
DESTINY-Gastric03 Part 4 arm A的最新研究成果清晰地验证了“HER2 ADC + PD-1/TIGIT双特异性抗体 + 化疗”这一创新策略的可行性与巨大潜力。该联合方案在HER2阳性GC/GEJA的一线治疗中，不仅实现了高达70%的ORR，且安全性良好。这种集“靶向精准杀伤、免疫双重解除抑制、经典化疗稳固基础”于一体的三联策略，有望从根本上重塑肿瘤的免疫微环境。随着后续临床数据的不断成熟，该方案有望为晚期胃癌患者带来更深度的缓解与更长久的生存获益，进一步拓宽精准联合治疗的边界。
[1] Janjigian YY, Laarhoven H, Shoji H, et al. First-line (1L) trastuzumab deruxtecan (T-DXd) + rilvegostomig (rilve) + fluoropyrimidine (FP) in HER2-positive (HER2+) gastric cancer (GC), gastroesophageal junction adenocarcinoma (GEJA), or esophageal adenocarcinoma (EA): DESTINY-Gastric03 (DG-03) Part 4 arm A results. 2026 AACR, Abstract LB331 / 12.
责任编辑：肿瘤资讯-古木
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