【Adv Mater】上海大学陈雨、夏丽丽、冯 炜、吴陈瑶：机器学习优化单原子催化剂实现微环境自适应化学动力学生物正交癌症治疗

化学动力学治疗（CDT）作为新兴的肿瘤精准治疗策略，利用肿瘤微环境（弱酸性、高浓度H2O2）中的内源性化学能，通过过渡金属催化Fenton或类Fenton反应产生高活性·OH，从而选择性杀伤肿瘤细胞。然而，TME本身偏中低酸性和还原性，限制了传统催化剂（如Fe²⁺）的活性和稳定性。与此同时，2022年诺贝尔化学奖核心成果——生物正交催化，能够在活体内实现无干扰的特定化学反应，例如将无毒前药在肿瘤部位原位转化为化疗药物，这为CDT的增效提供了互补途径。然而，兼具高CDT活性和生物正交催化能力的催化剂开发仍缺乏系统筛选策略。近年来，机器学习在大数据驱动材料筛选中展现出巨大潜力，但将其引入催化治疗领域的催化剂理性设计尚属空白。上海大学生命科学学院Materdicine Lab的晁祥轩、赵紫彤等研究者，针对这一关键问题，采集了大量文献中类过氧化物酶催化剂的数据，构建了机器学习预测框架，并成功识别出铁单原子催化剂（Fe-N5 SAs）作为最佳双功能平台。该研究通过实验验证了Fe-N5 SAs在复杂TME中稳定高效的催化活性，并首次将CDT与生物正交催化协同应用于肿瘤治疗，解决了单一CDT疗效受限、前药激活可控性差等难题，为数据驱动的催化剂设计开辟了新范式。

本文总结了发表于《Adv Mater》的研究工作，原文题名为《Machine Learning‐Optimized Single‐Atom Catalysts Enable Microenvironment‐Adaptive Chemodynamic‐Bioorthogonal Cancer Therapy》，聚焦于利用机器学习（ML）预测模型从文献数据中挖掘铁单原子催化剂（Fe-N5 SAs），其在肿瘤微环境（TME）中同时发挥高效的化学动力学催化（将内源性H2O2转化为·OH）和生物正交催化（原位活化前药阿霉素）功能。通过XGBoost分类器与SHAP特征重要性分析，模型明确指向铁基单原子催化剂为最优候选；实验验证了Fe-N5 SAs在弱酸性条件下稳定的类过氧化物酶活性及优异的生物正交催化效率。体外和体内实验显示，Fe-N5 SAs与前药Pro-DOX联合治疗能显著抑制4T1肿瘤生长，诱导铁死亡与DNA损伤，并延长荷瘤小鼠生存期，同时具有良好生物相容性。论文发表于《Adv Mater》，DOI为10.1002/adma.73689，链接为https://doi.org/10.1002/adma.73689。

方法与技术创新

研究者首先系统检索并整理了有关过氧化物酶（POD）模拟材料的文献数据，构建了一个包含材料类别、金属种类、粒径、形貌、表面修饰、载体类型以及反应条件（如pH）等描述符的结构-性能数据库。由于催化常数（kcat）对于非均相催化剂定义困难，而最大反应速率（Vmax）受催化剂用量影响大，该研究采用米氏常数（Km）作为活性指标，并对离散的Km值进行对数变换及分箱处理转化为分类标签，以稳定小样本学习。四种分类器（随机森林、LightGBM、XGBoost、逻辑回归）中，XGBoost表现出最高的准确率和F1分数。为解释模型预测，研究者引入SHAP（SHapley Additive exPlanations）分析，量化每个特征对预测的边际贡献。结果表明，单原子（SA）结构和铁元素是最关键的正贡献因子，且偏依赖分析进一步确认SAs 和Fe元素分别对应最高的预测活性。这一机器学习流程区别于传统试错法，实现了从文献大数据中高效、可解释地筛选催化剂候选。

Figure 1: 机器学习辅助发现流程示意图，通过数据挖掘与XGBoost模型筛选出Fe-N5单原子催化剂，实现化学动力学与生物正交协同治疗。(图片来源于Adv Mater)

Figure 2: 机器学习筛选催化剂。特征分布、相关性热图及分类器性能比较，XGBoost最优；SHAP分析识别SAs和Fe为关键贡献。(图片来源于Adv Mater)

基于模型指导，研究者合成了Fe-N5 SAs：通过两步热解策略，以ZIF-8衍生碳骨架负载原子分散的铁活性位点。高角环形暗场扫描透射电镜（HAADF-STEM）清晰显示孤立的铁原子点（无团簇），X射线吸收精细结构谱（EXAFS）拟合确定配位数为约4.8，证明形成了Fe-N5配位构型。值得注意的是，Fe-N5 SAs在生理介质中展现出优异的分散稳定性，避免了传统纳米催化剂的聚集问题。

Figure 3: Fe-N5 SAs的合成与表征。TEM、HAADF-STEM显示原子级分散铁，XANES和EXAFS确认Fe-N5配位构型。(图片来源于Adv Mater)

主要发现与结果分析

Fe-N5 SAs的化学动力学活性通过TMB氧化显色法验证：在H₂O₂存在下，Fe-N5 SAs迅速催化生成·OH，电子顺磁共振（EPR）直接检测到特征信号。稳态动力学分析得到表观Km为40.45 mM，Vmax为0.25 μM·s⁻¹。pH依赖性实验显示其在弱酸性（pH 5.0-6.5）条件下活性最高，与肿瘤TME吻合，表明具有病灶选择性激活潜力。生物正交催化方面，利用叠氮笼状罗丹明110（Pro-RH110）作为荧光探针，Fe-N5 SAs能快速催化其脱笼释放荧光，细胞内实验显示荧光强度较单独前药组提高4.5倍，流式细胞术进一步确认。

Figure 4: 催化性能表征。Fe-N5 SAs高效催化H₂O₂生成·OH，pH弱酸性下活性最强；生物正交催化解笼Pro-RH110释放荧光。(图片来源于Adv Mater)

将两种催化功能整合：Fe-N5 SAs与叠氮笼状阿霉素前药（Pro-DOX）共处理4T1细胞，细胞存活率降至32.6%，显著优于单独Fe-N5 SAs组（42.6%）。机制研究表明，联合治疗导致胞内ROS大量升高、线粒体膜电位下降、脂质过氧化物累积（BODIPY荧光检测）以及γ-H2AX焦点增多（DNA损伤）。

Figure 5:  体外治疗效果。Fe-N5 SAs选择性杀伤4T1细胞，联合Pro-DOX增强毒性，导致ROS升高、线粒体损伤、脂质过氧化及DNA损伤。(图片来源于Adv Mater)

RNA-seq转录组分析揭示，差异表达基因在铁死亡、谷胱甘肽代谢和DNA损伤修复通路显著富集；蛋白印迹显示GPX4（铁死亡关键负调控蛋白）在Fe-N5及联合治疗组明显下调，指出铁死亡是主要死亡方式之一。

Figure 6: 细胞死亡机制。RNA-seq显示铁死亡和DNA损伤通路富集，GPX4蛋白下调，证实双重催化诱导铁死亡和基因毒性。(图片来源于Adv Mater)

体内抗肿瘤实验在4T1荷瘤小鼠上开展：Fe-N5 SAs联合Pro-DOX组肿瘤抑制率达70.1%，显著高于Fe-N5单药组（41.3%），且单独Pro-DOX组无抑制效果。组织病理学显示联合治疗组肿瘤组织大面积坏死、Ki-67增殖指数降低、GPX4表达减少，且主要器官未发现明显毒性，体重稳定，表明该双催化策略安全有效。

Figure 7: 体内抗肿瘤疗效。Fe-N5+Pro-DOX显著抑制肿瘤生长，延长生存期，组织切片显示坏死和GPX4降低，生物安全性良好。(图片来源于Adv Mater)

参考与索引

原文题名：Machine Learning‐Optimized Single‐Atom Catalysts Enable Microenvironment‐Adaptive Chemodynamic‐Bioorthogonal Cancer Therapy, Adv Mater, 2026, https://doi.org/10.1002/adma.73689