网络毒理学还能发纯生信吗？
这应该是关注网毒的朋友最关心的问题，答案也很明朗：能发，但风口在收紧，得赶紧发！下面重点来了，用什么思路能发纯生信？
目前仍然是多热点联合思路的实力最强！关键是要打造成多维度、多层面分析模式，多组学多模态数据用起来，再根据研究目的合理搭配单细胞分析、MR分析、机器学习、NHANES分析、转录组分析等热门方法，这一点自己确定不了的话可以找小鱼来评估思路~
下面上案例，这篇文章由新疆医科大学团队发表，研究环境毒素暴露与糖尿病风险的关联和机制，重点来看看热点是怎么搭配使用的~
1.研究目标：这里的研究目标是增塑剂，它在网毒文章中算是很常见的，但好在一下子研究了4类增塑剂，并且增塑剂与AS缺乏基于多组学的毒理性研究，所以也能满足基本创新性！不过朋友们
在复现时，还是更建议大家选一些研究量少一些的物质，冲击纯生信的概率会更大一些~
2.多热点思路：文章分为网络毒理学和标志物分析两大模块，网毒结合转录组分析初步筛靶点→机器学习识别标志物并进行标志物分析→药物预测+分子对接→单细胞分析。既有多组学数据的支撑，又有机器学习、单细胞这个热门技术进行拔高，还延伸到了治疗层面（药物预测也可以替换成网药分析），文章的分析水平和质量直线提升，轻松拿下6分纯生信！
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通过网络毒理学、转录组测序和单细胞分析阐明与动脉粥样硬化相关的塑化剂机制
发表时间：2026年03月
心血管疾病的主要诱因——动脉粥样硬化（AS）的现有疗法存在局限，而增塑剂广泛暴露与AS风险关联的分子机制未明。为此，研究人员整合网络毒理学、批量与单细胞RNA测序技术，筛选出与常见增塑剂（ATBC, DEP, DMP, DOP）暴露关联的AS关键生物标志物AR与CCR2，并揭示其在免疫浸润、细胞通讯及分化轨迹中的潜在作用。
动脉，这条在人体内绵延十万公里的生命“高速公路”，负责将氧气和养分输送到全身各处。当这条通路的内壁逐渐增厚、变硬，形成斑块，血流就可能受阻甚至中断，这就是动脉粥样硬化。它是心肌梗死、脑卒中等致命性心血管疾病的主要病理基础。目前，以他汀类药物为代表的干预手段存在疗效和安全性问题，而手术疗法则成本高昂且有创伤风险。因此，寻找能够有效指示AS发生发展的新生物标志物，对于开发更精准的治疗策略至关重要。
1）使用 ProTox 3.0 预测4种塑化剂的毒性；
2）从公共数据库中获取塑化剂和AS的相关靶点，与转录组分析所得AS差异基因取交集得到候选基因
，随后进行 GO 和 KEGG 富集分析，构建PPI网络；
3）通过3种机器学习算法（RF、SVM-RFE、LASSO）筛选特征基因，分析特征基因的诊断能力，结合表达验证确定生物标志物；
4）利用DGIdb数据库筛选针对标志物的潜在药物，并通过分子对接评估结合亲和力，再进一步利用分子动力学模拟验证结合稳定性；
5）基于单细胞数据识别细胞类型，鉴定差异丰富细胞并根据其中的标志物表达鉴定关键细胞，利用cellchat、伪时序分析和GSVA分析探索关键细胞类型的相互作用、分化轨迹和功能差异。
研究人员首先评估了四种增塑剂的毒性，其中DOP的预测半数致死剂量（LD50）较低，毒性等级较高。通过数据库检索与整合，最终确定了795个增塑剂相关基因（PRGs）和2964个AS相关基因（ASRGs），两者的交集产生了264个重叠靶基因，并据此构建了“化合物-靶基因-疾病”网络。在GSE43292数据集中，共鉴定出1190个差异表达基因（DEGs）。将DEGs与PRGs、ASRGs取交集，获得了48个候选基因。功能富集分析显示，这些基因显著富集于炎症反应、细胞因子活性等生物学过程，以及细胞因子-细胞因子受体相互作用、趋化因子信号通路等KEGG通路。蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络分析显示，CXCL8等基因处于网络的中心位置。
结合三种机器学习算法，从48个候选基因中筛选出8个特征基因。其中，雄激素受体（AR）和C-C趋化因子受体2型（CCR2）在两个独立数据集中均表现出优异的诊断性能（AUC > 0.7）。表达验证进一步确认，在AS样本中，AR表达显著下调，而CCR2表达显著上调，因此将二者确定为稳健的生物标志物。
基因互作网络分析发现了与AR和CCR2功能相关的20个基因。基因集富集分析（GSEA）显示，AR和CCR2共同富集于“造血细胞谱系”、“细胞因子-细胞因子受体相互作用”等通路。染色体定位显示AR位于X染色体，CCR2位于3号染色体。亚细胞定位分析表明AR主要位于内质网，而CCR2主要位于细胞外囊泡和细胞质。
免疫浸润分析揭示了AS样本与正常样本之间22种免疫细胞浸润模式的差异。其中，CD8+T细胞、单核细胞、活化的自然杀伤（NK）细胞和调节性T细胞（Tregs）在AS样本中浸润显著降低，而M0型巨噬细胞浸润显著升高。相关性分析显示，CD8+T细胞与AR呈最强正相关，而调节性T细胞与CCR2呈最强负相关。使用xCell算法的分析结果对上述发现进行了交叉验证。对单细胞数据集GSE159677的分析鉴定出了包括巨噬细胞、内皮细胞、血管平滑肌细胞（VSMCs）、T淋巴细胞等在内的多种细胞类型。通过比较AS与正常样本，确定了VSMCs、自然杀伤T细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞和肥大细胞为差异丰度细胞。其中，在AS样本中，AR在VSMCs中的表达显著降低，而CCR2在T淋巴细胞中的表达显著升高，因此将VSMCs和T淋巴细胞确定为AS的关键细胞类型。KEGG通路分析揭示了这两类细胞在AS状态下的特异性功能变化。细胞通讯分析表明，在AS样本中，关键细胞类型（VSMCs和T淋巴细胞）与其他细胞类型的相互作用更为频繁，其中巨噬细胞与肥大细胞通过SPP1-CD44信号通路的通讯概率最高。
拟时序分析将VSMCs和T淋巴细胞分别划分为不同的分化阶段和亚群，并动态展示了AR和CCR2在各自分化轨迹中的表达变化：在VSMC分化早期AR表达高，而CCR2在早期和晚期表达高；在T淋巴细胞分化晚期AR表达高，而CCR2在早期表达高。基因集变异分析（GSVA）进一步揭示了VSMCs和T淋巴细胞在AS样本中特异性上调和下调的代谢与信号通路。这项研究的重要意义在于，它首次系统性地运用网络毒理学结合多组学技术，将环境化学物（塑料增塑剂）暴露与心血管疾病的分子和细胞机制直接关联，提出了“增塑剂-AR/CCR2-血管炎症/稳态失衡-AS”的可验证假说框架。
这不仅为理解AS的环境病因学提供了新视角，揭示了AR和CCR2作为环境相关AS潜在生物标志物和治疗靶点的新角色，也为未来开展靶向干预（如利用已预测的药物如辛伐他汀）或通过减少特定增塑剂暴露以预防心血管疾病提供了重要的理论线索和研究方向。
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