Nat. Comput. Sci. | 主动学习与几何深度学习驱动的数据稀缺药物发现中的化学反应预测

生成式人工智能正在加速药物分子的设计与优化，但新分子能否通过实际化学反应合成，仍然是制约计算药物发现的重要因素。现有化学反应预测模型通常依赖大量实验数据，而药物化学中的复杂分子反应数据相对稀缺，尤其难以准确预测具有多个潜在反应位点的分子在特定条件下的区域选择性。为解决这一问题，研究人员提出了一种结合主动学习、高通量实验和几何深度学习的闭环工作流程，在有限实验资源下高效扩展反应数据，并提高化学反应结果及区域选择性的预测能力。

该框架首先采用基于树模型集成的主动学习策略，通过预测不确定性选择信息量较高的候选分子，并利用高通量实验生成新的反应数据。随后，研究人员利用扩展后的数据集训练几何图神经网络（GNN），同时引入原子类型掩码和三维坐标去噪等自监督辅助任务，以增强模型对分子结构和化学反应规律的理解。研究以药物研发中具有重要价值的 C–H 硼化反应为主要应用场景，最终建立了包含6,865条高通量反应记录以及812种底物区域选择性信息的数据资源。

结果表明，主动学习能够有效扩展训练数据的化学骨架多样性，而结合自监督学习的几何图神经网络在未见分子骨架上的反应预测性能优于传统分子指纹模型。在10个结构复杂、此前未报道的底物前瞻性验证中，模型均成功识别实验观察到的主要硼化位点。研究进一步通过虚拟反应枚举展示了该方法在药物先导化合物后期多样化修饰中的应用潜力，为数据稀缺条件下构建实验驱动的化学反应预测模型提供了一条实用路径。

近年来，生成式分子设计、虚拟筛选和人工智能辅助先导化合物优化取得了显著进展。然而，计算生成的候选分子只有能够通过实际化学合成获得，才能进一步进入生物活性测试和药物开发。与分子性质预测不同，化学反应预测不仅需要判断某一反应是否能够发生，还必须考虑催化剂、配体、溶剂和反应条件等因素，并确定复杂分子中实际发生转化的原子位置。尤其在药物发现的早期命中化合物筛选和后期先导优化阶段，实验材料与时间均受到限制，使反应预测成为一个典型的数据稀缺问题。

分子后期官能团化（late-stage functionalization，LSF）能够直接在结构复杂的药物样分子上引入新的官能团，而无需重新设计完整的合成路线，因此对于快速探索构效关系、改善理化性质及优化成药性具有重要价值。其中，C–H 硼化反应能够将芳香环中的碳氢键转化为硼酸酯，为后续 Suzuki–Miyaura 偶联等反应提供通用的合成位点。然而，真实药物分子往往包含多个化学环境相近的 C–H 键，准确判断哪些位置能够发生硼化以及哪个位置优先反应，仍然十分困难。

高通量实验能够在短时间内测试大量反应条件，但在庞大的候选化学空间中进行无差别筛选，仍然需要投入大量资源。主动学习则提供了另一种思路：模型不再仅依赖既有数据进行训练，而是主动选择最有助于改善预测能力的实验对象，并根据新的实验结果不断更新模型。

另一方面，传统二维分子指纹难以充分表达分子的三维几何结构，而几何图神经网络能够利用原子空间位置及其旋转、平移对称性学习分子结构特征。研究人员因此提出，将计算成本较低的主动学习用于实验数据获取，再利用几何深度学习和自监督训练提高最终预测精度，从而在实验效率和模型表达能力之间取得平衡。

研究人员构建了一个由主动学习、高通量实验和几何图神经网络组成的闭环工作流程。首先，利用已有 C–H 硼化反应数据训练随机森林、CatBoost 和 XGBoost 集成模型，比较其分类性能与预测不确定性，并选择 XGBoost 作为主动学习模型。随后，比较10种样本获取策略，最终采用基于贝叶斯主动学习分歧的 BALD 方法，从22,253个药物样芳香族化合物中选择具有较高信息价值的底物。每轮实验采用包含不同配体和溶剂组合的高通量反应筛选体系，对反应产率进行检测，并通过核磁共振和高分辨率质谱确定硼化产物结构。经过3轮模型训练、候选选择、实验筛选和数据更新，形成扩展后的反应数据集。

在预测模型方面，研究人员评估了 SchNet、PaiNN、SEGNN、Ponita、EquiformerV2 等10种几何图神经网络，将分子表示为包含原子类型、连接关系和三维坐标的图结构，并根据任务引入反应条件信息。反应可行性预测被定义为分子层面的二分类任务，区域选择性则定义为原子层面的分类任务。为了提高小数据条件下的学习效果，模型还引入了原子类型掩码和坐标去噪辅助任务，使网络在学习反应结果的同时恢复受扰动的分子结构。最终通过随机划分、Butina 聚类划分和 Bemis–Murcko 骨架划分评估模型对不同程度分布外分子的泛化能力，并利用全新底物开展前瞻性实验验证。

图1｜主动学习驱动的化学反应数据扩展流程及几何图神经网络架构。

研究人员首先比较随机森林、CatBoost 和 XGBoost 三类树模型集成在主动学习中的表现。由于主动学习需要在每次实验后重新训练模型，并对大量候选分子进行预测，计算效率与不确定性估计质量同样重要。

在模拟数据中，XGBoost 能够更有效地识别决策边界及训练数据稀疏区域，并对远离已有样本的候选赋予较高不确定性。相比之下，随机森林和 CatBoost 在部分未探索区域的采样能力较弱。

在实际 C–H 硼化数据中，研究人员利用518种底物构建二分类任务，比较模型的 Matthews 相关系数、平衡准确率、F1分数及不确定性质量。XGBoost 在多数分类指标上取得最高平均性能，同时具有较好的预期校准误差。尽管 CatBoost 的预测更加集中，XGBoost 在分类能力与不确定性估计之间具有更理想的平衡，因此被选为主动学习模型。

图2｜随机森林、CatBoost与XGBoost在主动学习采样行为、分类性能及不确定性估计方面的比较。

确定主动学习模型后，研究人员进一步比较 BALD、预期改进、最大分歧和随机采样等10种实验选择策略。结果显示，BALD 在有限采样预算下能够较稳定地提高模型预测性能，因此被用于实际实验。

研究人员从22,253个候选分子中进行3轮主动学习，第一轮选择30种新底物，后两轮各选择10种。总计50种新底物经过4,821次高通量反应实验，并与初始2,044条反应数据合并，最终形成包含6,865条反应记录、568种底物的反应结果数据集。以产率达到5%作为阳性标准，新增实验反应中约24%获得阳性结果。

在扩展数据集基础上，研究人员比较了几何图神经网络与 XGBoost 的反应可行性预测性能。随机划分时，较好的 GNN 与包含反应条件信息的 XGBoost 表现相近；但在更困难的 Butina 和 Scaffold 划分中，几何图神经网络明显优于传统指纹模型。

在最终主动学习轮次的 Scaffold 测试中，不同 GNN 的平均 MCC 约为0.43–0.50，而最佳 XGBoost 模型为0.35±0.12。多数模型的性能还随着主动学习轮次增加而逐渐改善。这表明主动学习获取的数据不仅增加了样本数量，更提高了模型对未见化学骨架的泛化能力。

图3｜主动学习策略比较、C–H硼化反应数据扩展及几何图神经网络的反应结果预测性能。

为了判断主动学习是否真正扩展了训练数据覆盖范围，而不仅是重复选择与已有底物相似的化合物，研究人员利用 GIRAFFE 分子表示、t-SNE 可视化和 Bemis–Murcko 骨架分析评估新增分子的结构多样性。

结果显示，初始518种底物主要集中在候选化学空间中的有限区域，而主动学习选择的分子分布更加广泛。特别是在第一轮中，30种新底物覆盖了划分后的全部6个化学空间簇，说明基于预测不确定性的采样能够主动探索此前数据覆盖不足的区域。

进一步分析发现，3轮主动学习新增底物与已有训练集最近邻之间的平均 Tanimoto 距离均约为0.69，表明这些候选具有较高结构新颖性。更重要的是，训练集中的独特 Bemis–Murcko 骨架数量由105个增加至147个，增长约40%。每轮新增底物中，具有此前未见骨架的比例达到86%–100%。

因此，主动学习的价值不仅体现在改善模型对既有化学空间的分类能力，还体现在能够系统性扩展训练数据的骨架覆盖范围，为后续区域选择性预测提供更具代表性的结构样本。

图4｜主动学习对药物样分子化学空间的前瞻性探索及分子骨架多样性扩展。

在反应可行性预测基础上，研究人员进一步研究更复杂的区域选择性问题，即预测一个分子中的哪些碳原子会发生 C–H 硼化。

为此，研究人员结合主动学习实验、额外反应实验和已有文献数据，建立了包含812种底物、920种硼化产物的区域选择性数据集。相比初始文献数据，扩展后的数据增加了此前未报道的底物和反应失败样本，并覆盖更多具有多个潜在硼化位点的复杂分子。

研究人员将区域选择性建模为原子层面的二分类任务，并比较不同几何 GNN 与化学语言模型 T5Chem 的表现。在随机划分中，T5Chem 的 MCC 为0.73±0.03，而 PaiNN 达到0.79±0.05；在更困难的 Butina 和 Scaffold 划分中，T5Chem 分别为0.36±0.08和0.38±0.08，而 Ponita Fiber 分别达到0.47±0.10和0.59±0.05。

这说明几何模型在面对未见化学系列和新骨架时具有更好的泛化能力。研究人员还比较了是否纳入反应条件，并观察到多数模型在加入催化剂、配体和溶剂等信息后获得性能提升。

此外，原子掩码和坐标去噪自监督任务在多数模型中带来额外收益，尤其在 Scaffold 划分条件下更为明显。值得注意的是，这些辅助任务并不需要额外的大规模预训练数据，而是在原有标注数据上同步进行，因此非常适合数据稀缺的反应预测场景。

不过，不同 GNN 架构之间并不存在绝对优势。旋转等变模型虽然在部分任务上表现突出，但并未始终优于旋转不变模型。这表明，当模型已具备基本几何表达能力时，数据质量、反应条件编码和自监督训练策略可能比单纯增加架构复杂度更加重要。

图5｜C–H硼化区域选择性预测中几何图神经网络、化学语言模型及自监督辅助任务的性能比较。

为了验证模型在真实药物化学中的实用性，研究人员选择结合坐标去噪的 EquiformerV2，并利用完整数据集重新训练，然后对10种此前未报道、结构复杂的芳香族和杂芳香族底物预测硼化位点，再通过实际化学实验进行验证。

对于具有单一主要预测位点的前5种底物，模型给出的最高概率位置均与实验观察结果一致。其中，底物2和3的预测概率分别达到0.98和0.83，而底物1在预测位置成功获得44%的分离产率。

对于具有多个相近潜在反应位点的底物6–10，模型能够识别实验中发生硼化的主要位置，并在多个位置均具有类似化学环境时给出相近预测概率。例如，底物9的高排名位点对应实际获得的双硼化产物；对具有对称结构的底物10，模型对两个等价位置分别预测0.82和0.78的概率。总体而言，10个底物的最高概率预测位置均与实验观察到的反应位置相符。

研究人员进一步将预测硼化位点作为分子修饰入口，与芳基卤化物构建虚拟 Suzuki–Miyaura 偶联产物库。通过这种方式，可以从有限数量的复杂起始分子出发，快速生成大量结构多样的候选类似物，为药物构效关系探索和先导化合物优化提供新的化学空间。

需要注意的是，模型预测的是各原子发生反应的相对可能性，而非直接预测反应产率。因此，在具体合成中仍然需要通过反应条件筛选确定最佳实验方案。

图6｜10种复杂药物样底物的C–H硼化位点预测及前瞻性实验验证。

为进一步检验研究结论是否局限于硼化反应，研究人员还将相同的几何图神经网络和传统机器学习模型应用于 Minisci C–H 烷基化。这是一类通过自由基机制实现杂芳环后期官能团化的反应，与 C–H 硼化具有不同的化学机制。

该数据集包含80种杂环底物、59种烷基自由基来源以及13,490条反应记录。研究人员分别预测反应是否成功以及连续反应产率，并采用随机划分和 Scaffold 划分进行比较。

结果再次表明，在随机划分中，包含反应条件的 XGBoost 与几何 GNN 可以获得相近性能，但在 Scaffold 划分中，GNN 表现明显更好。自监督辅助任务也普遍提高模型性能，而不同等变和不变模型之间仍未观察到始终占优的架构。

这一结果说明，研究提出的主要规律并非仅适用于 C–H 硼化，而可能推广至其他反应机制不同、但同样面临有限数据和未见骨架泛化问题的药物后期官能团化任务。

本研究的核心贡献在于将主动学习与几何深度学习组织成一个具有明确分工的化学反应预测闭环。与单纯追求更复杂的神经网络不同，研究人员首先利用计算成本较低的 XGBoost 集成模型，以预测不确定性为依据主动选择新实验，从而提高有限实验资源的使用效率；待数据集扩展之后，再利用表达能力更强的几何图神经网络完成反应结果与原子级区域选择性预测。这种分阶段设计使数据获取效率和最终预测精度能够得到兼顾。

研究进一步证明，训练数据的化学多样性对分布外泛化至关重要。主动学习不仅提高反应预测准确率，还显著扩展了 Bemis–Murcko 骨架覆盖范围，使模型能够学习此前较少出现的结构类型。与此同时，原子掩码和坐标去噪等自监督辅助任务能够在无需额外无标注数据的情况下改善预测性能，说明对已有数据进行更充分的结构学习，是缓解化学反应数据稀缺的重要途径。

不过，研究仍存在一定限制。首先，主动学习主要以分子能否发生硼化为优化目标，而最终区域选择性属于原子级预测，两者之间只有间接联系。未来可以考虑将反应可行性和区域选择性的不确定性共同纳入实验选择策略。其次，当前数据仍存在反应正负样本不平衡以及复杂药物样骨架覆盖有限的问题。虽然前瞻性验证取得较好结果，但最复杂底物上的预测仍可能具有较大不确定性，因此仍需要更大规模的独立实验验证。

此外，研究没有发现某一种几何网络架构在所有任务中始终最优，这提示在实际药物化学应用中，应当同时关注训练数据多样性、反应条件表达、自监督策略及计算成本，而不能仅以模型的几何等变性或参数规模作为选择依据。

总体而言，该研究展示了通过主动学习高效获取反应数据，再利用几何深度学习进行高精度反应预测的可行性。其意义不仅在于改善 C–H 硼化反应的预测表现，更在于建立了一种可推广的实验–计算闭环，为复杂药物样分子的后期官能团化和数据驱动的先导化合物优化提供了新的技术基础。

Minot, M., Stenzhorn, Y., Wolfard, J. et al. Advancing chemical reaction prediction in data-scarce drug discovery with active and geometric deep learning. Nat Comput Sci (2026). 

https://doi.org/10.1038/s43588-026-01063-0