2022年3月29日，基因泰克宣布PD-L1+TIGIT+化疗联合治疗小细胞肺癌的三期临床SHYSCRAPER-02没有达到无进展生存期（PFS）的主要终点。这也是全球首个TIGIT三期临床失败，为TIGIT的竞争蒙上了一层阴影。但正如《单用弃子，联用王者丨LAG-3+PD-1抗体联合疗法获FDA批准上市》一文提到的LAG3靶点，也是屡遭挫折之后的涅槃重生。

目前全球尚无TIGIT抗体获批上市，有十余款TIGIT抗体进入临床。国际制药巨头Roche，BMS，MSD等在这一靶点领域有管线布局。但该靶点也有不少企业放弃研发，是一个较为有争议的靶点。

TIGIT介绍

TIGIT信息

TIGIT抑制剂机制

TIGIT-PVR信号通路（来源：Cancer Cell. 2014;26(6):923-937）

TIGIT是一种在肿瘤浸润淋巴细胞中高表达的共抑制受体，这些淋巴细胞包括效应和调节CD4+ T细胞、效应CD8+ T细胞以及NK细胞。TIGIT与其同源配体PVR的结合直接抑制淋巴细胞激活。TIGIT和PVR广泛表达在不同类型的实体瘤中，说明TIGIT-PVR信号通路可能是一种主要的肿瘤免疫逃逸机制，是继PD-1/PD-L1之后的新型免疫检查点。

中国科学技术大学田志刚、孙汭教授课题组曾在《NatureImmunology》杂志发表过关于TIGIT的研究成果。他们发现肿瘤发展过程中由于TIGIT的存在，NK细胞经常处于耗竭状态，而只有一小部分NK细胞表面有PD-1或CTLA-4，这意味着单纯使用PD-1抑制剂并不会恢复大多数NK细胞的战斗力，使用动物模型验证后发现，抗TIGIT单抗可逆转NK细胞耗竭并可用于多种肿瘤的免疫治疗。

基于以上的机理,TIGIT靶点也一直有下一代免疫检查位点抑制剂新贵之说,不少企业也开始涉及该靶点的药物研发，尤其以罗氏的投入力度最大。同时阻断TIGIT与PD-L1/PD-1可能产生协同抑制肿瘤的作用，罗氏也开始不断探索TIGIT抑制剂与泰圣奇的联用。

以PD-(L)1为基础的联合疗法将逐渐改写各癌种目前的一线疗法已经由理想变为可触及的现实。

TIGIT与PD-L1/PD-1的双剑出击

罗氏的PD-L1联合TIGIT决战NSCLC

Roche本身PD-L1在市场上的表现远逊于O药和Y药，可以说在PD-(L)1赛道，老牌企业罗氏是落后的，在TIGIT赛道，罗氏是卯足劲全力研发，罗氏研发的Tiragolumab是一种单克隆抗体，旨在与免疫细胞上的蛋白质受体TIGIT结合。通过与TIGIT结合，tiragolumab阻断了它与脊髓灰质炎病毒受体（PVR或CD155）的蛋白的相互作用，该蛋白可以抑制脊髓灰质炎人体的免疫反应。

而如若阻断TIGIT和PD-L1，理论上可以协同促进T细胞重新激活并增强NK细胞的抗肿瘤活性。基于此机理，罗氏开展了CITYSCAPE研究，该研究是一项全球性、随机、双盲的2期临床研究，旨在评估Tiragolumab与Tecentriq联合一线治疗PD-L1阳性转移性或局部晚期不可切除NSCLC患者的疗效，共计135例患者入组，入组患者按照1:1随机分配成两组，TA组（tira600 mg IV加atezo 1200 mg IV）和PA组（安慰剂加atezo 1200 mg IV），3周为1周期。主要终点为ORR（总体缓解率）和PFS（无进展生存期），次要终点为DOR（缓解持续时间）、OS（总生存）和安全性。探索性终点为PD-L1表达情况对ORR和PFS的影响。

在2020年ASCO会议上，罗氏也公布了II期CITYSCAPE的结果。

数据显示效果喜人：入组135名患者随机分配给PA组（n=68）和TA组（n=67）。截止至2019年6月30日，中位随访时间为5.9个月，TA组比PA组的ORR（31.3% vs 16.2%）和mPFS（5.4个月 vs 3.6个月）有改善。药物联用后，ORR翻了近一倍，并且在PD-L1高表达的患者亚组中，ORR达到了55.2%。

安全性方面，PA组和TA组的TRAEs（治疗相关不良事件）发生率分别为72%和80.6%，其中≥3级TRAEs分别占19.1%和14.9%，导致停药的AEs分别为10.3%和7.5%。这说明药物联用，并没有给患者造成额外的不良反应负担。

结论：与抗PD-1单抗阿替利珠单药相比，tiragolumab联合阿替利珠单抗显著改善ITT组中的ORR和PFS，具有临床意义，同时两者的安全性相似。未来这种疗法能否挺近一线治疗非小细胞肺癌，仍需要PFS和OS的长期数据来支持。

默沙东全速推动TIGIT和PD-1III期试验布局

截止到2022年3月，默沙东已经注册了四项抗PD-1单抗+抗TIGIT单抗联合治疗的三期临床研究。

适应症方面，以非小细胞肺癌为主，罗氏、默沙东、百济神州同时覆盖IV期NSCLC和III期NSCLC。罗氏同时扩展到食管癌、小细胞肺癌（此次失败的三期临床）等更多瘤种。小细胞肺癌领域，原本就是经常失利的癌种，不知道之后的各项研究进展如何。

国内布局Biotech企业

君实生物（合作）

君实生物与 Coherus 扩大肿瘤免疫领域合作，Coherus 已启动行使 JS006（君实生物自主研发的抗 TIGIT 单抗）在美国和加拿大的许可选择权的程序。Coherus 将向君实生物支付 3500 万美元首付款，最高达 2.55 亿美元的开发、申报和销售里程碑付款，以及产品销售净额 18% 的销售分成。预计交易将在适用法律要求的政府手续完毕后完成。

百济神州（合作）

2020年12月30日，据CDE官网临床默示许可栏公示：百济神州的TIGIT单克隆抗体BGB-A1217获批了三项临床适应症，分别为晚期鼻咽癌、食管鳞状细胞癌、宫颈癌。

2021年末，百济神州也与 PD-1 合作伙伴诺华扩大了合作，诺华以潜在总额超过 28 亿美元的价格获得了百济的在研 TIGIT 抑制剂 ociperlimab 在美国、加拿大、墨西哥、欧盟成员国、英国、挪威、瑞士、冰岛、列支敦士登、俄罗斯和日本进行开发、生产和商业化的选择权。

康方生物（自研）

康方生物的 AK127 首次在国内申报临床，该药同样是一款 TIGIT 单抗。不过该药此前已经在国外启动 I 期临床。2021 年 10 月 22 日，康方生物宣布 AK127 联合 PD-1/CTLA-4 双抗 AK104 治疗晚期或转移性实体瘤的 I 期临床试验在澳大利亚完成首例患者给药。