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CD226:TIGIT、PD-1免疫治疗“不可或缺”!

生物制药小编 • 2 年前 • 566 次点击  



CD226结构功能


CD226广泛表达于免疫细胞,包括T细胞NK细胞单核细胞。CD226是一种跨膜糖蛋白,由两个免疫球蛋白v样结构域(D1和D2)、一个I型跨膜结构域和一个胞内结构域组成。人类的胞内结构域包含两个高度保守的磷酸化位点,Y322S329(小鼠同源物中对应Y319和S326)。


Pharmaceuticals 2021


CD226与PVR和nectin-2相互作用。

CD226信号通路在NK细胞中已被广泛研究。CD226通过相应的配体结合后,定位于脂筏,并通过与SAP97、MAGUK和肌动蛋白结合蛋白4.1G的结合,与肌动蛋白细胞骨架结合。

免疫突触的形成过程中,CD226传递一个激活信号,随后诱导LFA-1的聚集。蛋白激酶C(PKC)磷酸化CD226的S326残基,诱导LFA-1与CD226相连。LFA-1与ICAM-1结合,促进其构象变化,导致Fyn的募集,从而磷酸化CD226的Y319残基。Y319位点的磷酸化触发了NK细胞中ERK和AKT的激活,对NK细胞的细胞毒性至关重要

耗竭T细胞,CD226表达下调

Pharmaceuticals 2021

功能障碍的T细胞,CD226表达下调,机制主要包括Eomes依赖PVR非依赖两种模式。

Eomes直接与CD226基因的调控元件相互作用,但是所有表达eomes的T细胞并没有失去CD226的表达,这表明还有其他因素调控CD226的转录。
CD226的表达受到泛素-蛋白酶体途径调控。与PVR连接后,小鼠CD226的Y319位点被Scr激酶磷酸化,快速招募E3泛素连接酶Cbl-b,诱导磷酸化的CD226泛素化依赖的蛋白酶体降解。


CD226为PD-1和TIGIT抗体药物所必需



Immunity 55, 512–526, March 8, 2022


CD226敲除的荷瘤小鼠模型,PD-1和TIGIT抗体药物作用受限,提示CD226为二者作用所必需。使用CD226中和单克隆抗体(mAb)可以消除PD-1抗体和TIGIT抗体联合治疗的疗效。

所以进一步在临床试验中,分析CD226的价值。

Immunity 55, 512–526, March 8, 2022
CD226预测免疫检查点阻断临床疗效

Genentech在最近Immunity发文分析了Atezolizumab的三个临床研究(BIRCH、OAK、POPLAR)中,CD226在临床评估中的价值。
结果如下图,和CD28、PDCD1、TIGIT相比,CD226的表达与临床良好预后相关性更好(P小于0.001)。



Immunity 55, 512–526, March 8, 2022

  • NCT02031458 A Study of Atezolizumab in Participants With Programmed Death - Ligand 1 (PD-L1) Positive Locally Advanced or Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer (BIRCH) Phase2

  • NCT02008227 A Study of Atezolizumab Compared With Docetaxel in Participants With Locally Advanced or Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer Who Have Failed Platinum-Containing Therapy (OAK) Phase 3

  • NCT01903993 A Randomized Phase 2 Study of Atezolizumab (an Engineered Anti-PDL1 Antibody) Compared With Docetaxel in Participants With Locally Advanced or Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer Who Have Failed Platinum Therapy - "POPLAR" Phase2


简评:Genentech最近在immunity 上的文章,进一步阐述了免疫检查点阻断治疗的机制,CD226显然起着极其关键的作用,可以作为疗效预测的标志物。



参考文献

  1. Yeo, J.; Ko, M.; Lee, D.-H.; Park, Y.; Jin, H.-s. TIGIT/CD226 Axis Regulates Anti-Tumor Immunity. Pharmaceuticals 2021, 14, 200. https://doi.org/10.3390/ph14030200
  2. Karl L. Banta et al, Mechanistic convergence of the TIGIT and PD-1 inhibitory pathways necessitates co-blockade to optimize anti-tumor CD8+ T cell responses.Immunity 55, 512–526, March 8, 2022





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