CD226结构功能
CD226广泛表达于免疫细胞，包括T细胞、NK细胞和单核细胞。CD226是一种跨膜糖蛋白，由两个免疫球蛋白v样结构域(D1和D2)、一个I型跨膜结构域和一个胞内结构域组成。人类的胞内结构域包含两个高度保守的磷酸化位点，Y322和S329(小鼠同源物中对应Y319和S326)。
Pharmaceuticals 2021
CD226信号通路在NK细胞中已被广泛研究。CD226通过相应的配体结合后，定位于脂筏，并通过与SAP97、MAGUK和肌动蛋白结合蛋白4.1G的结合，与肌动蛋白细胞骨架结合。在免疫突触的形成过程中，CD226传递一个激活信号，随后诱导LFA-1的聚集。蛋白激酶C(PKC)磷酸化CD226的S326残基，诱导LFA-1与CD226相连。LFA-1与ICAM-1结合，促进其构象变化，导致Fyn的募集，从而磷酸化CD226的Y319残基。Y319位点的磷酸化触发了NK细胞中ERK和AKT的激活，对NK细胞的细胞毒性至关重要。
功能障碍的T细胞，CD226表达下调，机制主要包括Eomes依赖和PVR非依赖两种模式。
Eomes直接与CD226基因的调控元件相互作用，但是所有表达eomes的T细胞并没有失去CD226的表达，这表明还有其他因素调控CD226的转录。CD226的表达受到泛素-蛋白酶体途径调控。与PVR连接后，小鼠CD226的Y319位点被Scr激酶磷酸化，快速招募E3泛素连接酶Cbl-b，诱导磷酸化的CD226泛素化依赖的蛋白酶体降解。
CD226为PD-1和TIGIT抗体药物所必需
Immunity 55, 512–526, March 8, 2022
CD226敲除的荷瘤小鼠模型，PD-1和TIGIT抗体药物作用受限，提示CD226为二者作用所必需。使用CD226中和单克隆抗体(mAb)可以消除PD-1抗体和TIGIT抗体联合治疗的疗效。Immunity 55, 512–526, March 8, 2022Genentech在最近Immunity发文分析了Atezolizumab的三个临床研究（BIRCH、OAK、POPLAR）中，CD226在临床评估中的价值。
结果如下图，和CD28、PDCD1、TIGIT相比，CD226的表达与临床良好预后相关性更好（P小于0.001）。
Immunity 55, 512–526, March 8, 2022NCT02031458 A Study of Atezolizumab in Participants With Programmed Death - Ligand 1 (PD-L1) Positive Locally Advanced or Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer (BIRCH) Phase2
NCT02008227 A Study of Atezolizumab Compared With Docetaxel in Participants With Locally Advanced or Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer Who Have Failed Platinum-Containing Therapy (OAK) Phase 3
NCT01903993 A Randomized Phase 2 Study of Atezolizumab (an Engineered Anti-PDL1 Antibody) Compared With Docetaxel in Participants With Locally Advanced or Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer Who Have Failed Platinum Therapy - "POPLAR" Phase2
简评：Genentech最近在immunity 上的文章，进一步阐述了免疫检查点阻断治疗的机制，CD226显然起着极其关键的作用，可以作为疗效预测的标志物。
参考文献
- Yeo, J.; Ko, M.; Lee, D.-H.;
Park, Y.; Jin, H.-s. TIGIT/CD226 Axis
Regulates Anti-Tumor Immunity.
Pharmaceuticals 2021, 14, 200.
https://doi.org/10.3390/ph14030200
- Karl L. Banta et al, Mechanistic convergence of the TIGIT and PD-1 inhibitory pathways necessitates co-blockade to optimize anti-tumor CD8+ T cell responses.Immunity 55, 512–526, March 8, 2022
