风向标罗氏“折戟”，明日之星TIGIT靶点悬了？

在过去的一段时间中，TIGIT靶点被寄予厚望，被看作是下一个PD-1。国内创新药一哥百济神州，大部分估值正是由一款全球进度领先的TIGIT单抗支撑。

“在过去八年当中，不知道PD-1在行业里是落伍的；TIGIT是最近非常火的一个靶点，以后一定要记住”。2020年7月，百济神州高级副总裁汪来便这样说道。

如今看来，TIGIT靶点的确为人所熟知；但能否成为下一个PD-1，还要打个问号。

3月30日，罗氏集团子公司基因泰克表示，TIGIT单抗Tiragolumab与PD-L1联用，作为一线疗法治疗广泛期小细胞肺癌失败。

虽然小细胞肺癌本就是研发的黑洞，TIGIT靶点的前景主要取决于能否在非小细胞癌领域取得成功。

但Tiragolumab作为TIGIT单抗的先驱，它的失利依然会让市场有所思考。至少，它可能会改变市场对TIGIT未来的理解和预期。

那么，TIGIT靶点最终能迈向成功吗？

PD-L1+TIGIT联合疗法首次折戟

PD-(L)1之后，人人都在翘首以盼下一个能成为“重磅炸弹”的免疫检查点。而TIGIT被认为是最有前景和潜力的靶点之一。

TIGIT为T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白，属于PVR（脊髓灰质炎病毒受体）样蛋白家族，是一种主要在免疫细胞（T细胞）和自然杀伤细胞（NK细胞）表面表达的免疫检查点蛋白。

TIGIT靶点的研发一开始并不顺利。

2020年6月23日，罗氏公布了TIGIT抗体Tiragolumab单药治疗非小细胞肺癌的1a期临床。

TIGIT抗体Tiragolumab单药治疗的24例患者总响应率为0。这也意味着对于非小细胞肺癌患者来说，TIGIT单抗基本无效。

但是成药靶点可遇而不可求，一次的失败不能证明什么，罗氏觉得TIGIT单抗或许还能再“抢救”一下。

毕竟，不久前刚刚获批的第三个免疫检查点LAG-3也是单药无效，联合PD-1却表现出了不错的效果。

为此，罗氏布局了多项TIGIT和PD-1的联合疗法，希望Tiragolumab能够起死回生。

2021年12月，在对PD-L1高表达（TPS≥50%）患者的2期临床中，联合疗法展示出了强大的效果，数据显示：

对照组PD-L1单药治疗的中位OS为12.8个月，PD-L1+TIGIT组尚未达到，死亡风险降低71%。也就是说截至数据公布，使用联合疗法的患者中仍有超一半患者活着。

客观缓解率方面PD-L1单药VS联合疗法则为24.1%VS69%；mPFS（中位无进展生存期）则分别为4.1个月VS16.6个月。

对于非小细胞肺癌，PD-L1和TIGIT联用效果可观。但就当一切都在走向正轨之时，剧情又发生了变化。

今天，罗氏宣布，PD-L1+TIGIT+化疗做为广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）一线治疗的三期临床试验结果，在490例入组患者中，试验组PD-L1+TIGIT+化疗与对照组化疗相比，两个主要终点PFS和OS都未达到。

也就说二者联用既不能提高患者的总生存期，也无法控制肿瘤的进展。毫无疑问这给TIGIT靶点的热情泼了一盆冷水。

TIGIT靶点前景起波澜

那么，TIGIT靶点会因为这次失败而被判处“死刑”吗？目前下结论为时尚早。

因为从适应症来看，广泛期小细胞肺癌患者群体规模并不大。

肺癌细分为非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)两大类，其中NSCLC最常见，约占美国和欧洲所有肺癌病例的85%，且死亡率最高。

而小细胞肺癌则仅占10-15%，其中又有超过2/3的患者初诊广泛期（ES-SCLC）。所以对于PD-L1+TIGIT来说，非小细胞癌仍然是主要战地，主战场还没丢就不算彻底失败。

此外，ES-SCLC属于一种难以治疗的癌症类型。自上世纪80年代起至今，SCLC的治疗暂未取得突破性进展，当前SCLC的治疗仍以化疗、放疗和姑息治疗为主。

罗氏的PD-L1药物Tecentriq是第一个在ES-SCLC的III期临床中显示出生存益处的癌症免疫疗法，并且也是20年来第一个批准的治疗方案。

或许，正是这个因素使得罗氏和基因泰克想挑战一下高难度的ES-SCLC。但ES-SCLC癌症实在难以攻克，因而也不能因为这次失败全盘否定TIGIT单抗。

对于TIGIT／PD-L1联合疗法来说，重头戏还是在非小细胞肺癌领域。这也是决定TIGIT单抗命运的决定性战役。

罗氏也是表示，将继续在非小细胞肺癌和其他癌症的Ⅲ期临床试验中，评估Tiragolumab联合疗法的作用。

根据公开信息，一项针对PD-L1高表达患者的三期临床实验SKYSCRAPER-01，预计在2022年8月完成临床试验。届时，TIGIT靶点的前景究竟如何，或将得到肯定答案。

TIGIT靶点还有希望，但不可否认的是，罗氏的失败，也会给市场带来忧虑。毕竟，TIGIT靶点作用机制复杂。

而单药无效与PD-1药物联用显示一定早期疗效，但到了临床三期却后劲不足的例子，也不是没有，典型如IDO抑制剂。

创新药研发总是充满不确定性。任谁也无法完全对一次临床失败无动于衷。

这或许也会影响国内玩家的决策。国内TIGIT玩家众多，进度最靠前的百济神州，甚至和罗氏、默沙东处于同一梯队。

在药物前景一片大好的时候，这种靠前让人振奋；但如果预期变差，假如TIGIT失败，站在最前沿的药企，势必将受到更强的冲击。

面对罗氏的这次失败，国内玩家对于TIGIT单抗的信心还能够一如既往的坚定吗？

联合疗法不一定是救命稻草

近些年来，联合疗法发展的热火朝天。

这也不奇怪，PD-1/PD-L1抗体的出现，成功将癌症治疗带入了一个全新的领域。PD-1药物既能在部分患者中产生深度应答，同时又比传统化疗药物具有更好的安全性。

但这看似完美的药物，却有着一个致命的缺点。PD-L/PD-L1一直以来都存在着低响应率的问题，单药有效率仅为20%-30%。

如何让更多的患者能够响应PD-1，成了亟需满足的临床需求。同时，这也是不少PD-1的后来者突破K药和O药的封锁，瓜分PD-1市场的突破口。

而看起来，联合疗法目前是这一问题的最佳解决方案。也是因为如此，围绕着PD-1的辽联合疗法络绎不绝地开展。

根据发表在《Nature Reviews Drug Discovery》上的一篇报告显示，目前全球有多达4062项临床试验正在评估PD1/PDL1单抗与其他免疫疗法、靶向疗法、化疗和放射疗法的联用。

尽管，已经尝试过了众多的“PD-1+X”套餐，但真正能表现出来作用的只是少部分。截至目前，获批的PD-1与其他靶点的联合疗法只有两种，一种是PD-1+CTLA-4，另一种则是PD-1+LAG-3。

除此之外，更多的组合疗法要么是失败，要么就是还在证明自己效果的路上艰难挣扎。

从IDO抑制剂与PD-1联用失败，再到如今PD-L1+TIGIT对于小细胞肺癌失利，更说明了，在生物制药领域，别说是得到1+1＞2的结果，就连得到1+1=2的结果都并不容易。

对于联合疗法的火热，PD-L1的发现者陈列平教授更是持谨慎态度，在他看来目前的联合治疗更多的是一些随机的甚至是有些盲目的联合。

而《临床癌症研究》上也有一项研究表示，在对13项免疫治疗的药物组合进行评估后，发现联合疗法受益于每种药物的单独作用，而不是协同作用。

当然这并非意味着探索联合疗法存在问题，毕竟科学的本质是探索，对于生物制药来说亦是。只是对于联合疗法的探索来说，不能放弃对科学的敬畏，应该以更严谨的态度去选择联合疗法。

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