前言
以免疫检查点抑制剂为代表的肿瘤免疫治疗，彻底改变了肿瘤治疗方法，将肿瘤治疗带入免疫治疗时代。最具有代表性的免疫检查点抑制剂就是抗PD-1/PD-L1单抗，已证明在多种癌症中具有抗肿瘤作用，并在逐步改写各个癌种治疗的标准。但PD-(L)1抑制剂也存在着患者响应人群数量较低，耐药较高等弊端，由此促进了更多的企业开始布局后PD-1时代的其他靶点，但进展缓慢，失利者众多，如LAG3、TIGIT等免疫检查点单药治疗效果有限，目前正在尝试联合抗PD-1单抗进行适应症的拓展。除了聚焦免疫检查点以外，也有不少企业开始将目光放在T细胞激动剂的研发上，包括靶向OX40，CD27，CD40，GITR和4-1BB的抗体。本文综述GITR靶点在研产品的进展，以飨读者。
糖皮质激素诱导的TNFR（肿瘤坏死因子受体）相关蛋白（GITR）也称为肿瘤坏死因子受体超家族成员18（TNFRSF18）、活化诱导TNFR家族受体（AITR）、CD抗原CD357，是TNFR超家族的成员。GITR在多种细胞和组织中表达，包括T细胞和自然杀伤（NK）细胞，是一种1型跨膜蛋白，并且是由其配体GITRL激活，GITRL主要在抗原呈递细胞（APC）和内皮细胞上表达，GITRL是一种2型跨膜蛋白，通常为三聚体形态。 
图2. 人类和小鼠配体和受体复合物
TNF/TNFR超家族中受体-配体结合模式高度保守，GITL/GITRL也是如此，上图显示的是人类GITR–GITRL形成3:3受体-配体复合物（a），小鼠GITR–GITRL形成2:2受体复合物（b）。配体是橙色的，受体是蓝色的。作为重要的T淋巴细胞协同刺激分子, GITRL/GITR主要通过活化效应T淋巴细胞与调控调节性T淋巴细胞(Treg)参与炎症介导的疾病发生与进展过程, 干预GITRL/GITR通路具有清除病毒与寄生虫感染、增强抗肿瘤治疗效果的作用, 因而成为了备受关注的免疫靶点。
图3.GITR的抗肿瘤免疫调节模型
以目前在研的以GITR为靶点的抗肿瘤单抗为例，GITR在调节性T细胞（Treg）和效应T细胞（Teff）中都有表达。尤其是当Teff细胞被激活后，GITR表达量会在短时间内快速升高。通过抗体，激活Teff细胞表面的GITR，可以促进Teff细胞的增殖和存活。同时，当抗体和Treg表面的GITR结合后，GITR通路可以促使Treg细胞衰竭。从而有效提高免疫治疗的效果。
GITR靶点抗肿瘤产品进展
随着PD-1、CTLA-4等免疫检查点抑制剂在抗肿瘤临床治疗中的突破性进展，对于GITR激动型抗体的研发也逐步受到重视。主要在研产品包括：默克的(MK-4166,MK-1248), 施贵宝的(BMS-986156),Amgen(AMG-228),阿斯利康的(MEDI1873)等，但都处于临床早期，尚无上市产品。
施贵宝公司在研的BMS-986156（GITR激动剂）单独或与Nivolumab联合治疗，在晚期实体瘤领域进行了I/IIa期研究探索（
NCT02598960）。主要结果和测量主要终点是安全性、耐受性和剂量限制毒性效应。其他终点包括实体瘤1.1版疗效评估标准中的抗肿瘤活性，以及探索性生物标记物分析。
图5.BMS-986156单药及联合组疗效
最终的结果表明，BMS-986156耐受性较好，但其治疗效果有限。BMS-986156加nivolumab与nivolumab单药治疗的历史数据相当。
默沙东也探索了在研的MK-4166单用或联合帕博利珠单抗联合方案治疗多种实体瘤的临床试验。48名晚期实体瘤患者接受了MK-4166单药治疗，65名患者接受了MK-4166联合帕博利珠单抗治疗。
图6. MK-4166单药及联合组安全性数据
治疗后，单药MK-4166组3-4级导致药物停用的不良反应发生率为4.2%，联合治疗组3-4级导致药物停用不良反应发生率为10.8%，整体安全性是可控耐受的。
图7. MK-4166有效性数据
疗效方面，未经免疫治疗的恶性黑色素瘤患者：ORR( 61.6%)、CR( 38.5%)，效果还是不错的，而先前经过PD-1抑制剂治疗的7名患者，都是无效的。由BMS-986156和MK-4166的进展来看，整体安全性是可控的，但疗效似乎一般。鉴于此，也有不少企业开始进行双激动剂的探索。
近年来，随着技术的进步，有关人的GITR-L–GITR复合物的结构愈加清晰，GITR-L以三聚体的形式与GITR结合，而GITR以二聚体的形式与两个不同的GITR-L三聚体结合。GITR-L–GITR的相互作用主要是通过GITR的103–109位氨基酸和GITR-L顶部的Asn53及Pro112位氨基酸。而且，GITR聚集对于诱导人类T细胞活化是至关重要的。目前临床研究中，GITR激动剂之所以没有展现出良好的治疗效果，也可能是因为这些激动剂无法有效的诱导受体介导的多聚化。
鉴于此，Abbive依据T细胞表面同时表达PD-1和GITR的特性，开发了能够同时靶向PD-1和GITR的抗体融合蛋白PD-1/GITR-L。
临床前研究表明，该双效激动型抗体发挥药效依赖于对PD-1的结合，抗体对T细胞表面PD-1的结合有效的促进GITR-L与GITR的结合并促使GITR的多聚体复合物的形成，从而促进T细胞的活化和增值。在动物试验中也初步验证了其抗肿瘤效果。期待能够在人体临床试验中得到效果的验证。
总结
GITR作为一种共刺激受体，是增强免疫治疗效果的潜在靶点。相较于免疫检查点抑制剂的快速发展，以GITR单克隆抗体为代表的激动剂，单药治疗效果似乎有限，联合免疫检查点抑制剂或双激动型抗体，是否能带来新的抗肿瘤免疫治疗的突破，有待更大样本研究结果的公布。
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