机器学习，让“过时”的研究重焕生机

电影《美丽心灵》中，天才科学家纳什在年轻时遭受了精神分裂症的困扰，感知觉、情感、行为等多方面出现障碍，尽管坚持进行治疗，但他的科学之路一度断绝。

作为一种家喻户晓的精神疾病，精神分裂症常被用于一系列障碍的总称。在精分患者中，达25%会表现出明显的认知功能衰退。1899年，马普所（MPI）精神病学研究所以及德国慕尼黑大学（LMU）精神科医院创始人埃米尔·克雷珀林（Emil Kraepelin）受此启发，创造了“早发性痴呆”（dementia praecox）一词，意为一种额颞叶疾病，但他的逻辑难以捉摸，且符合定义的患者也并不多见。在电视剧《成瘾剂量》中，理查德为了销售奥施康定，大力推广“假性成瘾”的概念。那么，克雷珀林也是在刻意创造术语吗？

近期，发表于JAMA Psychiatry的一项机器学习研究表明，对克雷珀林的驳斥可能只是技术发展的不足，该研究也为我们揭示了精神分裂症与痴呆症之间的相似性。

克雷珀林在1899年创造了“早发性痴呆”一词，这是他对那些越来越逃避现实、陷入不可逆转的、类似痴呆症状的年轻人的定义。但他的概念并未得到医学界的认可，到了20世纪初期，专家们开始用“精神分裂症”描述这些病患。关于精神分裂症与痴呆症之间的关系，已有研究结果并不一致。美国、丹麦等国的追踪研究表明，精神分裂症患者中患痴呆症的比例远高于健康人群^{[1, 2]}，且在65岁以下人群中，两种疾病的关联更为突出^[2]。而大脑解剖研究发现，尽管精神分裂症患者表现出了认知损伤，但被诊断为阿尔茨海默病或其他痴呆症的比例非常低^[3]。

除此之外，克雷珀林还假定，早发性痴呆是一种额颞叶疾病，他认为患者有时会出现衰弱的过程，其原因位于大脑的额叶和颞叶区域，那也是人格、社会行为和共情被控制的区域。但这一想法也被遗弃了。据研究者兼医师尼古劳斯·库楚马里斯（Nikolaos Koutsouleris）所说，阿尔茨海默病患者的大脑中并没有发现神经退行性过程的病理证据。不过，精神分裂症的一大特征便是额颞叶下边缘的改变以及认知受损^[4]，患者有时会出现衰弱的过程，其原因位于大脑的额叶和颞叶区域。（尤其是额颞叶疾病的行为变种，bvFTD）的相似性提供了临床、神经成像、病理学以及基因上的支持^{[5, 6, 7]}。

在基础科学研究领域，人们很少会追溯120多年前就未得到广泛认可的研究结果。“早发性痴呆”如今几乎与克雷珀林一道停留在历史中。但幸运的是，同样在MPI和LMU工作的库楚马里斯对克雷珀林额颞叶疾病的想法非常感兴趣，自从成为精神病学家之后一直想要研究这一问题，如今，在拥有了足够大量的数据集、成像技术和机器学习算法后，他与马普所人类认知和脑科学研究所的神经退行性疾病研究者（尤其是额颞叶痴呆）马蒂亚斯·施勒特尔（Matthias Schroeter）一道，为我们评价克雷珀林的洞见提供了新的视角。

机器学习算法可将bvFTD和精神分裂症的神经生物学特征封装到数学模型中，来促进对二者相似性的系统水平分析。通过交叉模型的应用在临床和神经生物学尺度上绘制疾病的相似性和差异性，并基于精神病、情感和神经退行性疾病的模型，将其与脑年龄差距估计（Brain Age Gap Estimation，BrainAGE，神经和精神疾病加速衰老的标志物）相联，有助于进一步确认疾病诊断的特异性。此外，机器学习算法还有助于测试模型预测的遗传学基础，找到共同的和独特的遗传风险在大脑表型上的特征。最后，机器学习模型还可用于追踪数据，进一步探究疾病发展过程的异质性。

库楚马里斯和施勒特尔使用的是NeuroMiner这款机器学习软件，该软件基于支持向量机。他们一共生成了4个疾病诊断分类器，根据针对年龄标准化和代际调整后的灰质体积图，将健康人与bvFTD患者、健康人与阿尔茨海默病患者、健康人与轻度认知损伤或早期AD患者、健康人与精神分裂症患者区分开来，实现全生命周期的跨诊断比较。灰质体积图则源于T1加权的结构化核磁共振成像图。研究样本源于507位病患、321位高患病风险以及1042位健康人。研究自1996年开始收集数据，历时13年。

分析结果发现，4种分类器的特征涵盖了相似范围的脑岛、中/上颞叶和内侧颞叶结构。特别地，bvFTD和精神分裂症的疾病模式包含扣带回、前额叶以及横向脑回（Heschl gyri）的大部分区域。根据bvFTD分类器，157名精神分裂症患者中65人患bvFTD，而根据精神分裂症分类器，108名bvFTD患者中92人患精神分裂症。此外，针对157名精神分裂症患者，他们的bvFTD得分和精神分裂症分数并无差异，且显著高于其他疾病分数。

过去，眼见着同样被诊断为精神分裂症早期症状的年轻人，有的一直未能恢复，有的则能够继续学业、找到人生伴侣，作为医生的库楚马里斯感到苦恼。现在，机器学习的助力让库楚马里斯明白，克雷珀林不是错的，早发性痴呆或额颞叶疾病与精神分裂症在初期难以区分。患者大脑中相似的神经结构被影响了，尤其是大脑中被称为默认模式网络和显著性网络的结构，负责注意控制、共情和社会行为，在容纳神经元的灰质区域表现出体积减少。在bvFTD中，特定神经元（von Economo神经元）衰亡，在精神分裂症中，这些神经元也会发生改变。简言之，疾病间的高度相似性，加上克雷珀林的不被认可，许多患者可能一直都被“误诊”了。

受益于技术发展，未来，专家们能够借助机器学习算法预测病患究竟属于哪一类疾病，“可以在早期阶段就开始强化治疗支持，以挖掘任何潜在的恢复潜力”。针对早发性痴呆或额颞叶疾病群体，也可以开发新的个性化治疗，促进受影响的神经元适当成熟和连接，并防止其作为疾病过程的一部分进一步被破坏。克雷珀林在世时见证了无数驳斥，120年后的今天，为他正名虽迟但到。

实际上，人工智能正在悄然改变医疗行业。2020年全球AI医疗服务市场估值为67亿美元，仅2021年第一季度，在AI医疗方面的全球投资额就突破了25亿美元，据估计，2021至2028年，全球市场的估值将以41.8%的年复合增长率增长。AI或机器学习的应用为医疗服务行业的益处也是显而易见的，据估计，到2026年，AI应用将为美国带来每年1500亿美元的医疗服务成本降低^[8]。

Statista针对美国医疗服务提供商的调查显示，22%处于使用机器学习的早期阶段，24%已经在医疗服务系统中实行了AI或机器学习的试验或推广。医疗诊断更是多达1/3的医疗服务AI公司的关注方向，机器学习能够在几秒钟内分析数万名患者的数据，帮助医生临床诊断^[8]。以Eko APP为例，基于专用传感器和机器学习算法，它在检测心脏疾病方面优于人类医师，检测房颤的准确率为99%，远超全科医生（70~80%），因此，病人可以更快获得救助。

当然，人工智能或机器学习与医疗的结合还存在诸多挑战。例如，机器学习需要高质量的结构化数据，医疗信息的缺失会导致错误的预测，进而影响临床决策，目前，碎片化的、重复的、丢失的数据、加上成千上万的手写文档扫描，医疗服务系统中大量异质性的信息无疑为大规模应用机器学习算法设下了阻碍。

无论是基础研究，还是临床应用，AI和机器学习让我们看到了一条通向高效便捷的途径。也许，在可以预见的将来，《星际迷航》中的三录仪便会和手机一样，落入寻常百姓家。