7 月 21 日，吉利德宣布终止一项代号为 ENHANCE 的 CD47 单抗 Magrolimab 联合阿扎胞苷治疗高风险骨髓增生异常综合征（MDS） III 期临床试验。终止原因是在中期分析中发现联合疗法有效性不足。目前 Magrolimab 仍有 10 项适应症在开发，横贯多种实体瘤和血液瘤；同时还有 2 项针对不同类型 AML 的关键注册临床试验 ENHANCE-2 和 ENHANCE-3 研究在进行中。不过毕竟是 III 期临床终止，对项目本身、对靶点本身也不免带来了阴影。Magrolimab 是 CD47 单抗的代表产品。吉利德在 2020 年 3 月以总额 49 亿美元收购 Forty Seven 公司，囊获以 Magrolimab 为代表的重磅产品，该消息一出，瞬间将 CD47 带火，同靶点后续又诞生了众多交易合作。但研发过程略有些磕磕绊绊。在 PD-1 超越 100 亿美元、200 亿美元甚至向 300 亿美元年销售额迈进的过程中，全球肿瘤领域药企都希望抢占先机寻找到下一个 PD-1，但「金矿」并不是那么容易挖到的。CD47 在各种类型的癌细胞中过表达，可直接与 SIRPα 结合。而 SIRPα 主要位于巨噬细胞上，两者的结合传递了一个「别吃我」的信号，可以阻止癌细胞的免疫清除。因此，CD47 成为了抗癌药研发的重要靶标。不过新药的研发之路，尤其对于 First-in-class 新药，总归不是平坦的。据 Insight 数据库显示，当前 55 个临床阶段 CD47 抗体药项目中，10 个有部分适应症处于非积极状态。CD47 靶点首先攻克的问题是对红细胞的误伤，这是由于 CD47 还同时表达于红细胞表面，并在正常生理情况主导红细胞在体内的清除和平衡。如何在保护红细胞的同时最大程度杀伤肿瘤细胞，是 CD47 药物研发的核心之一。药企采取了多种解决方案用于研发，并有多个品种进入到临床不同阶段。如：
- 开发 Fc 端为 IgG4 型的 CD47 抗体，而不是能引发强烈 ADCC 和 CDC 效应的 IgG1 型抗体；
- 通过降低 CD47 药物对红细胞的结合能力，从而避免对红细胞的杀伤作用；
- 彻底放弃 CD47 抗体强效 ADCC 作用，只利用 CD47/SIRPα本身的生物学效应来释放吞噬细胞的抗肿瘤潜力，但往往需要联合用药。
最典型代表就是吉利德的 magrolimab 与天境生物/艾伯维的 lemzoparlimab，这也是当前仅有的两款处于 III 期临床开发当中的 CD47 单抗。吉利德 magrolimab/Hu5F9-G4 就是 Fc 端为 IgG4 型的 CD47 抗体，本身不具有 ADCC 和 CDC 活性，不过也因此其单药使用效果有限，需联合用药。此外，magrolimab 还通过预激给药方式的形式来降低血液毒性。
与吉利德不同的是，天境生物 lemzoparlimab 可识别独特的 CD47 抗原表位，而该表位在红细胞上由于糖基化修饰作用使得其不能充分暴露，从而降低 lemzoparlimab 对红细胞的结合力。2020 年 9 月，艾伯维以 1.8 亿美元首付款及最高 17.4 亿美元里程碑付款引进了 Lemzoparlimab（来佐利单抗/TJC4） 大中华区以外的开发和商业化权益。不过两款药在研发过程中都并非一帆风顺，吉利德在本次正式终止临床试验之前，去年初也曾因「血液毒性」问题 FDA 暂停 5 项临床，不过 4 月在回顾了每个实验的综合安全性数据后，FDA 解除了相关临床暂停。Insight 数据库显示，magrolimab 仍在进行的两项一线治疗急性髓系白血病（AML）III 期临床分别入组 432 和 346 人，试验地点包括港台，不过未涉足内地。magrolimab 的 3 项 III 期临床状态
截图来自 Insight 数据库网页版（http://db.dxy.cn/）而艾伯维也在 22 年 8 月 16 日终止了 Lemzoparlimab+阿扎胞苷+venetoclax 联合治疗骨髓增生异常综合征（MDS）/急性髓系白血病（AML）的 I 期临床，具体原因未披露，但明确并非涉及任何安全性问题；同年 6 月也曾终止一项用于多发性骨髓瘤（MM）的 I 期临床研究（登记号：NCT04895410），同样并非是安全性问题。当然，对于其他适应症，艾伯维仍旧与天境合作推进中。如今从吉利德的 III 期终止行为来看，可能试验终止也与在试验中表现出的早期疗效有关，看来疗效问题是 CD47 靶点越过安全性之后的第二座高山。不过，不仅与 Magrolimab 同样也在开发 AML，Lemzoparlimab 也没有放弃 MDS 适应症。根据天境生物近期投资者文档，该药与 Magrolimab 疗效相当的同时安全性可能更优，与红细胞结合更低，且是中国地区唯一的 III 期临床 CD47 单抗。目前来佐利单抗联合阿扎胞苷治疗骨髓增长异常综合征（MDS）患者 II 期临床结果已经披露。TIGIT 靶点由罗氏带火。目前 4 款 III 期领先产品还包括百济神州、默沙东和吉利德。这一靶点也曾有高光时刻，来自于 2020 年罗氏在 ASCO 上发布的鼓舞人心的 II 期 NSCLC 临床结果，但 22 年在 NSCLC 和 SCLC 两项 III 期临床的先后失利很是泼了一盆冷水。
罗氏的 Tiragolumab 也是全球首款进入临床 III 期的 TIGIT 单抗。其临床研究始于 2016 年度，此前已登记 49 项临床试验，其中包括 8 个 III 期临床，针对三大癌种：NSCLC、SCLC、食管鳞癌和肝细胞癌。在 NSCLC 和 SCLC 失利后，故事显然尚未结束，2023 ASCO 公布的肝癌 II 期 MORPHEUS-Liver 结果为其开辟了新的道路，III 期临床 SKYSCRAPER-14 随之启动。MORPHEUS-Liver 是系列研究中针对肝细胞癌的一项试验，其中包含了联用 Tiragolumab 的队列；而本届 ASCO 披露的就是这部分临床数据。对于既往未经治疗的 uHCC 患者，Tiragolumab 联用阿替利珠单抗和贝伐珠单抗相较于安慰剂联用阿替利珠单抗和贝伐珠单抗，确认的 ORR 显著高于对照组，分别为 42.5% vs 11.1%。中位 PFS 分别为 11.1 个月（95% CI: 8.2–NE）vs 4.2 个月（95% CI: 1.6–7.4），对应的风险比为 0.42（95% CI: 0.22–0.82）。在 PD-L1+（n=23）和 PD-L1-（n=27）两个亚组中，均观察到类似的 tiragolumab 联合疗法组的 ORR 和 PFS 获益结果。此外值得关注的 III 期临床结果还包括 SKYSCRAPER-08 研究。这项临床在中国境内入组了 362 例患者，主要指标完成日期在今年 2 月，临床结果释放大概率也将在年内发生。据罗氏财报，Tiragolumab 食管鳞癌首项上市申请将发生在中国，这项申报和相应临床结果都值得期待。
百济神州是国内唯一处于 TIGIT 单抗第一梯队的企业。2021 年 12 月在 PD-1 替雷利珠单抗的合作之上，诺华与百济签订了潜在总额约 28 亿美元的选择权协议，销售额曾刷爆国产新药出海 TOP 榜单，不过遗憾的是，7 月 11 日百济神州宣布已经与诺华终止这项合作。Insight 数据库显示，欧司珀利单抗当前共登记开展 3 项 III 期临床，均聚焦在一线 NSCLC 上，不过其中一项（AdvanTIG 301 试验）已经由于治疗方式的变化而终止。在这一靶点上谁先突出重围、又能在多少癌种上展现出怎样的潜力？仍待时间来证明。
TGFβ：曾经的热门，引国内企业热追
TGFβ 靶点的代表产品是默克的 PD-L1/TGF-β 双功能融合蛋白 bintrafusp alfa（M7824，MSB0011359C），被称为「Bavencio 升级版」，广受关注。它的挫折故事更早在 2021 年了。（*Bavencio 即阿维鲁单抗，默克的 PD-L1 单抗）
M7824 曾头对头挑战 K 药，一线治疗 PD-L1 高表达的 IV 期 NSCLC 患者。但独立数据监测委员会在回顾了其 INTR@PID Lung 037 研究总体数据后，建议停止该项临床试验。公司最终也考虑达到共同主要终点的可能性太低，遗憾终止了这一研究。不仅于此，M7824 另外还有两项遭遇失败的胆管癌 II 期临床试验，也就是说，2021 年度惨遭「三连败」，还被合作者 GSK「退货」。在 2021 年过后，默克至今也没有再为 M7824 登记过新的临床试验了。
但 M7824 曾以「二代 PD-1」概念带火了 PD-(L)1 + TGFβ 的靶点组合。尤以国内企业最为热情。Insight 数据库显示，包括双功能抗体融合蛋白、双特异性抗体和多特异性抗体，PD-L1/TGFβ 组合有 19 个临床项目在研，15 个有国内企业的身影；PD-1/TGFβ 则有 4 个临床项目，均由国内企业开发。以前者为例，他们的申报开发高峰集中在 2021 年度。PD-L1/TGFβ 新药临床开发趋势
新药开发不易，曾经临床受挫，也并非代表着某一靶点的成败。尽管一些靶点曾有比肩 PD-(L)1 的极高预期，登高不免显得跌得比较重，但待首位破局者上市成药，无疑会很大程度上鼓舞同领域药物的开发、为同类新药迭代提供指引方向，也将为临床患者提供价值，无论多寡。
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