撰文 | Qi 乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，也是女性癌症相关死亡的第二大原因，患者死亡几乎都是由远处器官的转移所致。骨是最常见的转移部位，发生骨转移的患者多会接受抗溶骨药物（如双磷酸盐或RANKL抗体）治疗以减少骨破坏。由于目前没有有效的治疗方法来预防或抑制骨转移，因而更好地了解潜在机制对于开发新的治疗策略来说至关重要。 转移部位的微环境对于癌细胞的播种和生长必不可少，研究发现骨转移患者的血液样本中一种能抑制细胞毒性T细胞活性并具有招募其他免疫抑制细胞能力的髓源性抑制细胞（MDSC）有所增加【1】，且肿瘤微环境通常富集功能失调的T细胞。虽然免疫检查点阻断疗法（ICB）已在多种癌症中取得显著成效，但对乳腺癌作用有限【2】，需进一步了解骨转移微环境中免疫细胞之间的转录变化和功能相互作用，以改善免疫疗法对乳腺癌骨转移患者的疗效。 近日，来自以色列特拉维夫大学的Neta Erez团队在Cancer Discovery杂志上发表了一篇题为Combining TIGIT blockage with MDSC inhibition hinders breast cancer bone metastasis by activating anti-tumor immunity 的文章，他们通过对不同转移阶段骨转移病灶和骨髓中免疫细胞转录组的分析，确定了粒细胞和T细胞之间的串扰对于塑造免疫抑制微环境的重要性，此外，他们还在临床前试验中证明共同靶向免疫抑制性粒细胞和功能失调的T细胞可减少骨转移并提高生存率。 该团队采用乳腺癌骨转移小鼠模型（4T-Bone）来评估不同阶段骨转移病灶中的细胞组成的变化。尽管细胞毒性T细胞（CTL）高度浸润却无法有效杀死癌细胞，转录组分析显示MDSC标记物DR5和SiglecF水平升高，将4T-Bone抗原特异性CTL与转移相关粒细胞共培养后CTL的GZMB和IFNγ分泌显着下调，提示免疫抑制性粒细胞抑制T细胞的杀伤活性。为了进一步验证这一假设，该团队利用包含380多种受体-配体相互作用数据的ICELLNET数据库【3】对细胞间相互作用进行分析，发现粒细胞与CD8+T细胞的通讯得分最高，CD8+T细胞表面的检查点受体PD-1和TIGIT水平显著升高，粒细胞表面的相应配体PD-L1和CD155的表达也同样升高，表明MDSC对T细胞功能的抑制作用可能依赖于 TIGIT-CD155和PD-1-PD-L1信号轴。 基于这些发现，该团队认为在乳腺癌进展过程中阻断粒细胞和CTL间的串扰将能有效预防或缓解骨转移。为证明这点，他们采用SAveRUNNER【4】来确定靶向免疫抑制粒细胞的药物以增强ICB疗效，其中IL-1β和TNFα抑制剂“脱颖而出”，一致的是，从骨转移灶分离出的粒细胞中IL-1β和TNFα基因表达明显增加。随后，该团队将IL-1β -/-或WT小鼠骨髓移植至受体小鼠后注射4T-Bone，IL-1β -/-小鼠脾脏和骨髓中PD-L1+和CD155+粒细胞数量减少，且失去了抑制CTL杀伤活性的能力，提示IL-1β在驱动MDSC免疫抑制功能中的关键作用。 接下来，该团队测试了同时IL-1β及PD-1/TIGIT对4T-Bone小鼠的骨转移进展的影响。在手术切除原发性乳腺肿瘤后，用CT成像评估骨转移负荷程度，与所有治疗组相比，αIL1α+αTIGIT组合治疗在减少严重骨转移方面最有效，且能使小鼠死亡率降低64%。最后，为了确认上述发现是否适用于人类骨转移患者，他们先是分析了来自不同原发癌部位的未经治疗的骨转移的公开数据集，发现IL1B与粒细胞标记物评分高度相关，此外，IL1B与检查点受体如TIGIT、PDCD1、TIM3等评分密切相关。随后利用免疫组化分析了35名患有乳腺癌骨转移的女性队列骨样本，在约80%的样本中检测到TIGIT表达，除了乳腺癌，来自其他9种不同癌症类型的27个骨转移样本中TIGIT也高表达，提示TIGIT信号轴可能是骨转移的一个有吸引力的治疗靶点。 综上所述，这项工作通过对不同阶段乳腺癌骨转移中免疫微环境的转录组分析揭示了功能失调的T细胞和MDSC之间的关键通讯途径，并证明TIGIT和IL1β的共同靶向可抑制骨转移并提高生存率，不同癌症类型的骨转移患者的数据进一步支持这一组合策略的治疗潜力。 原文链接：https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-23-0762
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参考文献
1. Lee EJ, Jung S, Park KH, Park SI. Flow cytometry-based immunophenotyping of myeloid-derived suppressor cells in human breast cancer patient blood samples. Journal of immunological methods 2022;510:113348 doi 10.1016/j.jim.2022.113348.2. Onkar SS, Carleton NM, Lucas PC, Bruno TC, Lee AV, Vignali DAA, et al. The Great Immune Escape: Understanding the Divergent Immune Response in Breast Cancer Subtypes. Cancer Discov 2023;13(1):23-40 doi 10.1158/2159-8290.Cd-22-0475.3. Armingol E, Officer A, Harismendy O, Lewis NE. Deciphering cell-cell interactions and communication from gene expression. Nat Rev Genet 2021;22(2):71-88 doi10.1038/s41576-020-00292-x.4. Fiscon G, Paci P. SAveRUNNER: an R-based tool for drug repurposing. BMC Bioinformatics 2021;22(1):150 doi 10.1186/s12859-021-04076-w.
