Sci Adv｜自监督机器学习在蛋白质设计的优势与挑战

近年来，机器学习（ML）在计算蛋白质设计领域取得了显著进展，数据驱动的方法在实验成功率上逐渐超越了传统的基于生物物理的方法。然而，这些方法大多以案例研究的形式呈现，缺乏整合和标准化，难以进行客观比较。

2025年2月12日，Moritz Ertelt等人在Science Advances上发表了一篇题为Self-supervised machine learning methods for protein design improve sampling but not the identification of high-fitness variants的研究论文，探讨了自监督机器学习方法在蛋白质设计中的应用，尤其是在采样和评分方面的表现。

蛋白质的计算设计和工程一直是科学界长期追求的目标，能够快速生成新型蛋白质药物和材料。传统的分子建模和设计软件如Rosetta，已经在设计首个从头蛋白质、酶和抗体等方面取得了成功。然而，蛋白质设计中的两个基本问题——采样问题和评分问题——仍然存在挑战。采样问题涉及如何在序列空间中高效地探索可能的突变，而评分问题则涉及如何准确评估这些突变的适应性。

近年来，机器学习方法在蛋白质结构预测、分子对接、蛋白质序列设计和蛋白质工程等任务中表现出色。特别是基于深度学习的ProteinMPNN方法，在从头蛋白质设计方面取得了重大突破。然而，机器学习模型是否能够在零样本（zero-shot）方法中超越经典的生物物理设计算法，仍然是一个悬而未决的问题。

研究结果表明，尽管机器学习方法在采样方面表现出色，但在评分和排名候选序列方面仍然面临挑战。特别是在没有模型微调的情况下，机器学习方法在识别高适应性变体方面的表现并不优于传统的生物物理方法。这表明，机器学习方法目前更多地是作为生物物理方法的补充，而非替代。

研究团队提出了两种可能的策略，以应对不同的实验需求：一种是迭代采样，每次生成少量变体并进行实验验证；另一种是增加采样温度，生成更多样化的候选序列，以增加发现高适应性变体的机会。

尽管机器学习方法在蛋白质设计中展现出了巨大潜力，但在实际应用中仍有许多挑战需要克服。未来的研究可以探索如何更好地结合生物物理方法和机器学习方法，以提高蛋白质设计的效率和成功率。此外，随着更多大规模数据集的积累，领域特定的监督学习模型可能能够直接预测蛋白质的适应性，从而进一步推动蛋白质设计的发展。

总之，这项研究为蛋白质设计中的机器学习应用提供了一个标准化的框架，并为未来的模型开发奠定了基础。通过不断优化采样和评分方法，我们有望在蛋白质工程领域取得更多突破。