TIGIT埋英雄骨

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2021年6月，GSK通过牵手iTeos，跨入大热的TIGIT赛道。

GSK获得belrestotug（EOS-448）的联合开发与商业化权利，而作为对价，需要向iTeos支付6.25亿美元的预付款，以及额外14.5亿美元的开发和商业化里程碑付款。两家公司约定共同承担该产品全球开发成本。

到2024年9月，ESMO年会上，belrestotug的数据颇为亮眼，甚至大有接棒罗氏、为TIGIT成药性正名之势。

作为联合方案，belrestotug叠加Jemperli（dostarimab）治疗NSCLC患者，得到的ORR达63.3%至76.7%，显著优于Jemperli单药治疗的37.5%。

然而，随着此番II期临床GALAXIES Lung-201更新数据，局势急转直下。

结果显示，治疗组在主要终点ORR方面展现出具有临床意义的改善，但针对次要终点PFS的分析未能达到预设的临床意义改善标准。此外，GALAXIES H&N-202 II期试验的中期分析表明，在PD-L1阳性头颈部鳞状细胞癌患者中，belrestotug联合治疗组的ORR呈现低于有效阈值的趋势。

为此，iTeos与GSK决定终止belrestotug研发项目并解除合作。

所有涉及该药物的研究均将关闭，正在进行的III期GALAXiES Lung-301试验亦停止新患者入组。该试验原计划在PD-L1高表达晚期NSCLC一线治疗中，将belrestotug/Jemperli组合与默沙东Keytruda进行“头对头”比较。

事实证明，早期疗效信号大多未能转化为预期的生存获益。

就在上月AACR年会上，罗氏对折戟的III期SKYSCRAPER-01肺癌研究进行“事后分析”。

该研究将TIGIT单抗tiragolumab联合Tecentriq，用于治疗NSCLC。数据显示，试验组较早期分析仅略微提升生存获益，但风险比反而恶化。早在2024年11月，罗氏便公布该研究未达到OS这一主要终点。

这已经不是罗氏的首次失败。而这家巨头之所以选择屡败屡战，在外界看来，颇有自我证明的执念意味。

罗氏旗下的基因泰克最早发现TIGIT靶点。2020年，罗氏凭借TIGIT+PD-1联用的II期研究CITYSCAPE取得的显著成效，将TIGIT推至与PD-1比肩的地位。在全盛的2021年，罗氏围绕着tiragolumab开展了数十项II/III期临床试验。

Tiragolumab更成为TIGIT单抗领域的标志性药物，是首个进入III期的TIGIT抑制剂，后来也成为全球首个TIGIT III期失败案例——2022年3月，tiragolumab在III期SHYSCRAPER-02研究中联合atezolizumab和化疗治疗SCLC失败。

稍加梳理可以发现，tiragolumab在治疗肺癌的临床研究中几次未达主要终点。今年伊始，罗氏公布管线调整，其中移除了关于tiragolumab的多个临床开发项目，涉及NSCLC、食管癌和头颈部鳞状细胞癌。

另一个曾积极推进TIGIT研究的，是急于延续Keytruda生命周期的默沙东。

与罗氏tiragolumab命运相似，2023年3月起，默沙东TIGIT单抗Vibostolimab接连在NSCLC、黑色素瘤（2024年5月）及小细胞肺癌（2024年8月）中临床失败。

去年12月，默沙东正式终止Vibostolimab的临床开发项目。

而在2021年前后争相涌入TIGIT领域的巨头，近来也相继撤退。

BMS曾因毒性安全问题，在2023年宣布终止其抗TIGIT药物BMS-986207的II期临床试验；2024年8月，又宣布退出与Agenus的TIGIT合作项目，并退回已经支付了2亿美元预付款的TIGIT双特异性抗体AGEN1777。

从百济神州引进ociperlimab（欧司珀利单抗）的诺华，基于多方面综合评估后，在2023年7月决定终止这项合作，并将全球开发权益归还。2025年4月，百济神州宣布终止该产品作为肺癌潜在治疗方法的临床开发项目。

至此，关于TIGIT抗体重燃免疫治疗的豪言壮志已然变成呓语。

值得注意的是，罗氏tiragolumab虽然在肺癌疗法研究中屡屡受挫，但公司官网管线中仍有相关在研项目：联合Tecentriq用于一线治疗不可切除III期NSCLC，以及联合Tecentriq和Avastin（Beva）用于一线治疗肝细胞癌，都位列于2025年-2026年期望的监管提交名单之中。

图源：罗氏官网

同样坚持推进联合疗法的还有吉利德，其TIGIT单抗domvanalimab+zimberelimab(PD-1)+化疗组合，有3项研究正在进行中。其中一线治疗上消化道癌、转移性NSCLC处在III期临床阶段，一线治疗头颈鳞癌也已进入II期研究。

图源：吉利德官网

剩下的企业大都放弃了TIGIT单抗，着重开发PD-1/TIGIT双抗。

来自阿斯利康的rilvegostomig在这一领域中进展最快。这是一款靶向PD-1/TIGIT双抗，全球和国内的最高研究进度均为III期临床阶段。

今年3月，阿斯利康登记了一项PD-1/TIGIT双抗rilvegostomig在PD-L1 TPS ≥50%的一线NSCLC患者中头对头对比帕博利珠单抗的III期研究ARTEMIDE-Lung04。

这是继去年以来，rilvegostomig在NSCLC上的第4项III期研究，其余3项包括一线和辅助环境，涉及与含铂化疗、TROP2 ADC等联用。除此之外，rilvegostomig还在胃癌、胆道癌中有关键III期研究推进。

Rilvegostomig临床研究概览，图源：Clinical Trials

Insight数据库显示，全球仅6款PD-1/TIGIT双抗在研。Rilvegostomig之外，还有3款PD-1/TIGIT双抗进入临床阶段，其中有2款来自国内企业，分别是信达IBI321和泽璟生物ZG005。

图源：Insight数据库