4月3日，百济神州宣布终止TIGIT抗体BGB-A1217作为肺癌潜在治疗方法的临床开发项目。根据预先计划的无效性分析结果，IDMC建议终止三期临床AdvanTIG-302，试验总体有效性和安全性数据评估表明，该研究或难以达到总生存期主要终点。
在之前默沙东和罗氏也曾先后终止开发，具体事件附在后文：关于TIGIT这个靶点从跟踪开始，一直就是失败、希望、再失败，循环到最后罗氏和默沙东都最终止损，当时大家觉得基本大局已定；
在研究中让人们很疑惑的一点是：尽管同时抑制PD-1和TIGIT 可以重新激活CD8+TIL的活性，但是如果把表达TIGIT的基因敲除掉并同时抑制PD-1则不会增强CD8+TIL的抗肿瘤活性[1]。这至少说明，仅仅抑制
CD8+TIL表面的TIGIT并不会比单独使用PD-1抗体取得更好的抗肿瘤效果，在肿瘤微环境中以Treg为代表的其他细胞高表达TIGIT仍然会对CD8+TIL起到旁路负调控作用。
从这个机理上来说，抗体的开发一定是需要减弱或者消除Fc区域的ADCC和CDC功能，才能保证T细胞最大发挥作用，但是双刃剑的另一面就是对Treg的作用就相对减弱。
此外TIGIT的受体除了CD112之外还有CD155，而CD122-PVRIG信号通路仍然会对CD8+TIL细胞具有抑制作用。因此是否可以推测在敲除掉CD8+TIL细胞中TIGIT 基因之后，除了TAM中其他细胞因表达TIGIT产生IL-10等细胞因子负调控T细胞的抗肿瘤作用之外，CD122-PVRIG信号通路的代偿增加也会进一步抵消敲除TIGIT抑制信号之后的作用。最终会导致单独阻断TIGIT信号通路，对T细胞抗肿瘤效果无显著作用。因此这么看看来单独使用TIGIT+PD-1抗体的联用，似乎会有一些缺憾，甚至难以达到预期的增强抗肿瘤的作用。
所以当时根据数据判断TIGIT+PD-1抗体的联用，似乎会有一些缺憾，甚至难以达到预期的增强抗肿瘤的作用。可惜的是这篇文章后来因数据涉嫌造假撤稿了，但是这样一篇撤稿的文章的数据，反而预判了现在的临床结果，很有意思~文献是发表在2015年很可惜这篇文献后来找不到了，有保存的，可以分享一下
Kurtulus, S. et al. TIGIT predominantly regulates the immune response via regulatory T cells. J. Clin. Invest. 125, 4053–4062 (2015).2009年Genentech团队发表文章，第一次揭示了TIGIT[1]。文中主要揭示了TIGIT/CD96/CD226/PVR(CD115)信号网络；TIGIT在CD4+CD25hi Treg/、CD8+T细胞和NK细胞细胞上表达，其中Treg细胞表面表达量量最高（表达量受细胞的激活水平影响）；TIGIT通过和DC细胞表面RVR（poliovirus receptor）结合，诱导DC细胞分泌IL-10和TGF-β促进Treg细胞激活，从而抑制T细胞活性。最重要是发现TIGIT-Fc能够抑制小鼠的迟发性超敏反应，初步证实TIGIT是一种重要的免疫抑制配体。
同年10月，Ofer Mandelboim实验室的工作在 PNAS 上发表文章[2]，证实了NK细胞上的TIGIT能够通过与PVR和PVRL2的相互作用抑制NK细胞的杀伤能力，尤其引人注意的是，研究发现这一调节作用是直接通过TIGIT的胞内ITIM基序调节其下游信号通路实现。立项回顾：这两篇文章已经把TIGIT的基本免疫抑制作用机理解释清楚。不过在当时，可能更倾向于把两篇文章割裂开来分析。TIGIT immunosuppressive function [3]此时立项依据大概如此：发现一个免疫检查点新蛋白，作用机理不清晰；理论上，anti-TIGIT抗体应该具备治疗肿瘤的潜力，而且抗体还不能是激动型的；或者立项TIGIT-Fc用来可用来治疗自身免疫疾病。这期间，披露的数据增多，结果错综复杂，机理仍不清晰，但是方向一致——TIGIT是一个潜力巨大的免疫检查点靶点。这期间关键发现为：基因敲除或者使用抗体阻断TIGIT可以增强NK细胞杀伤活性和CD4+T细胞激活，此外还会导致CD4+T细胞依赖度自身免疫病进一步恶化。于此相对应的是，在使用TIGIT-Fc和anti-TIGIT激动型抗体可以抑制T细胞活性和CD4+T细胞依赖的迟发性超敏反应；CD226-TIGIT可以激活抗肿瘤和病毒的免疫反应，另一条竞争性通路PVR（CD155）--TIGIT则抑制抑制T细胞,NK细胞的抗肿瘤和病毒免疫反应，进一步证实了这个通路类似于CTLA-4/CD28[4,5]。2014年基因泰克再次发文[6]：单独的anti-PD-L1 or anti-TIGIT可以增加淋巴结中的IFN-γ+CD8+T 细胞，同时阻断PD-L1和TIGIT才能增强肿瘤微环境中IFN-γ+CD8+T 细胞。同时阻断PD-L1和TIGIT后激活的CD8+T细胞是仅仅在肿瘤组织区域还是激活了外周淋巴系统中的CD8+T细胞迁移至肿瘤组织，或者二者同时发生，仍然没有研究清晰。
另外，单独使用anti-TIGIT抗体在CT26肿瘤模型中并没能控制肿瘤的生长；在TIGIT缺陷型小鼠中，从接种肿瘤细胞开始，就同时给anti-TIGIT抗体，结果显示可以抑制了肿瘤生长。很显然CD8+T细胞发挥了重要作用，同时也有人认为TIGIT发挥免疫调节作用主要是依赖Treg细胞而不是CD8+ T细胞[7]。这些研究进一步确定了TIGIT是一个重要的免疫抑制检查点分子，而且有巨大的潜力，至少会成为一款类似伊匹单抗单抗的药物。此外，anti-TIGIT需要和anti-PD-L1联合使用才能获得最大的临床获益，单药大概率只能在新生肿瘤还未形成免疫抑制的肿瘤微环境中起作用。更重要的是在此期间，伊匹单抗单抗以及K药、O药相继上市，肿瘤免疫已经从质疑声中变成了明星领域。肿瘤免疫领域已成为热门中的热门领域。这个阶段立项开发anti-TIGIT似乎是一个很好的时机。但是更多会受到PD-1的成功，还在一个肿瘤免疫胜利的惯性中，PD-1的成功，让大家低估了免疫系统的复杂性，盲目乐观了一些~信号通路复杂：TIGIT相对复杂，其对应的共刺激分子为CD226，两者共享配体CD155和CD112，但TIGIT的亲和力更高。CD96为共抑制受体，结合配体CD155和CD111。尽管复杂，但是相互关系已经清晰！主要作用机制不清晰：TIGIT与CD155的亲和力高，可与竞争CD226竞争结合CD155，通过胞内信号通路发挥抑制作用或者通过诱导CD155胞内信号使DC细胞分泌IL-10和TNF-β诱导Treg活化抑制CD8+T细胞；另一种观点则认为TIGIT干扰CD226的同源二聚化，从而抑制CD226信号通路（激活通路）。虽然不清晰哪条为主，使用anti-TIGIT抗体可以激活免疫系统对肿瘤的杀伤，这个结论是一致的！
Modes of Action ofTIGIT [5]作用机理类似CTLA-4：作用机理上和CTLA-4类似。而此时CTLA-4早已被PD-1/L1盖过了风头。尽管CILA-4靶点风光不再，但是临床成功的事实不容否认，而且具备和PD-L1联用的潜力，这点和CTLA-4也相似。至少会成为和CTLA-4相当的一款药物。市场面临的问题：这个阶段国内有远见的企业开始认识到肿瘤免疫的巨大市场，而国内此刻还是一片空白。此刻首要问题是如何快速且高成功率进入这个领域，所以PD-1/L1这种已经被证明的靶点必然成为首选，作为辅助的TIGIT自然不会赢得青睐！总之，抛开当时国内面临的市场空间的问题，从Fast-follow角度看，此时的数据是值得进行立项跟进的！等一切数据都完美到可以支持立项的时候，也是未来面临惨烈竞争局面一声叹息之时。第三阶段 anti-TIGIT抗体药物进入临床，开始跟疯了~从罗氏的Tiragolumab进入I期临床开始，TIGIT靶点进入明牌阶段。罗氏自己发现的靶点，自己进入临床，还有什么值得怀疑的呢！罗氏总不会把一款自己认为没意义的药物推入临床吧。有胆量的干就是了！总结：从中国的国情看，在那个时间点，错过TIGIT靶点很正常，即使时间倒流，相信大家的选择还是PD-1！时至今日，再看肿瘤免疫领域，立项的思路你是否已与时俱进！
药物研发本来就是高风险的事情，成败中 科学和运气，我更相信运气占主要地位
新闻事件：默沙东宣布终止 vibostolimab（ anti-TIGIT ）和 favezelimab （anti-LAG-3 ）的临床开发项目。当前，Vibostolimab 正在和派姆单抗 (KEYTRUDA ® )进行名为KeyVibe 的固定剂量组合的研究； Favezelimab正在和派姆单抗 (KEYTRUDA ® )进行名为
KEYFORM 的固定剂量组合的研究。
默沙东最终决定终止正在进行的 KeyVibe-003 和 KeyVibe-007 的3期临床试验，这些试验正在评估 vibostolimab 和 pembrolizumab 的固定剂量组合治疗某些非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的情况。
在预先计划的分析中，两项试验中OS均达到预先指定的futility criteria结果。在这些研究中，vibostolimab/pembrolizumab 的安全性与之前报道的研究中观察到的 vibostolimab 和 pembrolizumab 的安全性一致，没有发现新的安全问题。
正如双检查点抑制剂治疗所预期的那样，与派姆单抗相比，固定剂量组合观察到更多的免疫相关不良事件。考虑到 KeyVibe 第三阶段研究的全部数据，包括 KeyVibe-003 和 KeyVibe-007 的疗效结果，该公司已决定停止 3 期 KeyVibe-006 试验和其他 vibostolimab 研究。
另外，默沙东决定终止 favezelimab 临床开发计划，并将停止 3 期 KEYFORM-008 试验的入组，该试验评估 favezelimab 和 pembrolizumab 的固定剂量组合治疗复发或难治性经典霍奇金淋巴瘤 (cHL) 的患者，该患者的疾病已先前的抗 PD-1 治疗后出现进展。目前参与该试验的患者可以继续接受治疗直至研究完成。KEYFORM-008 是 KEYFORM 临床开发计划中唯一尚未获得结果的 3 期研究。该公司在对 favezelimab 临床项目的数据进行全面评估后做出了这一决定，并将优先开发其全面和多元化的肿瘤学管道中的其他候选药物。这一决定并非基于对这种固定剂量组合的安全性的任何担忧。
TIGIT 这个靶点一言难尽
在今年7月份，罗氏宣布SKYSCRAPER-06研究（全球随机对照II/III期）未达到主要终点PFS、OS。该研究旨在评估tiragolumab （TIGIT单抗）+Tecentriq (atezolizumab，PD-L1单抗)+化疗 vs. pembrolizumab（K药）+化疗一线治疗局部晚期不可切除或转移性非鳞状非小细胞肺癌（共入组了542例患者）。
未来双抗产品也许还值得期待一下：目前全球共14个TIGIT双抗产品进入临床阶段，其中和PD-1/L1组合的有7个。
联合给药不行，双抗未必不行，PD-1/VEGF就是和好的例子
鉴于默沙东在PD-1/VEGF上面的表现，未来说不定也会有一款PD-1/TIGIT横空出世。
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