Nat Commun丨原致远团队开发River算法，基于可解释深度学习识别基因的时空差分模式

空间组学技术为理解组织微环境提供了前所未有的视角，然而，如何有效比较和解析多样本、多条件下的基因空间表达变化，一直是该领域面临的关键挑战。当前绝大多数空间组学分析方法聚焦于单一样本，在处理日益复杂的实验设计（如不同发育阶段、疾病进展、药物干预等）时遇到挑战。如何从海量数据中精准地捕捉到那些随生物学条件变化而发生空间模式重塑的关键基因，成为一个亟待解决的难题。

2025年7月2日，复旦大学类脑智能科学与技术研究院/附属浦东医院原致远团队在Nature Communications上发表了题为Prioritizing perturbation-responsive gene patterns using interpretable deep learning 的研究论文。该研究突破了传统空间组学分析方法依赖单一样本的局限，针对多样本、多条件比较的现实需求，提出了一种基于可解释深度学习的AI预测模型River。该模型为在复杂的空间组学数据中识别响应扰动的关键基因提供了高效的计算工具，为不依赖于传统差异表达分析的人工智能辅助生物学发现提供了新的方案和思路。

在本研究中，研究者将一个复杂的生物学问题转化为一个可解释的机器学习任务，并为此开发了名为River的深度学习框架。与其他计算方法相比，River不仅在识别“差分空间表达模式”（Differential Spatial Expression Patterns, DSEPs）上展现出更高的准确性，还能灵活应用于不同来源和尺度的空间组学数据，为解析复杂生物学过程中的基因调控网络提供了强大的新工具。

River：一个基于可解释深度学习的创新框架

该工作提出的River框架，是一种结合了双分支网络结构与多种归因分析策略的深度学习方法。在框架中，模型首先通过两个并行的分支，分别编码单个细胞的基因表达谱和空间坐标信息，随后将两个信息流在潜在空间中融合。模型通过学习准确预测每个细胞所属的生物学条件（如“健康 ”vs.“疾病”），来捕捉区分不同状态的关键特征。模型训练完成后，研究者利用多种前沿的归因分析方法（如Integrated Gradients, DeepLIFT等）反向计算每个基因对于模型分类决策的贡献度，从而识别出最重要的差分空间表达模式。这种策略不仅提升了模型的可解释性，更使其能精准定位到那些由生物学扰动驱动的核心基因。

River在基准测试中展现卓越的预测性能

为了系统性地评估模型性能，研究团队设计了多种复杂的模拟场景，用以生成包含预设DSEP基因的仿真空间组学数据。在与16种现有或改良方法的比较中，River展现了绝对的优势。实验结果表明，River在识别DSEP基因的综合性能指标（F1-score）上有显著的性能提升，证明了River在复杂数据场景下捕捉核心生物学信号的强大能力与鲁棒性。

River作为生物学发现工具，能精准锁定多场景下的关键基因

在真实的生物学数据应用中，River展现出巨大的潜力。与传统依赖于预设空间区域的分析方法不同，River完全基于数据驱动，无需任何先验知识。

在小鼠胚胎发育研究中，River成功捕捉到了一系列与胚胎器官形成和细胞谱系分化紧密相关的基因。通过一种创新的“表达量二值化”策略，River能够解耦基因表达水平和纯空间模式的变化，并发现了一组仅发生空间重排的基因，这些基因与细胞迁移等关键发育过程高度相关。在糖尿病模型中，River精准识别出了在病理条件下睾丸组织中发生空间模式剧烈改变的基因，这些基因与生精过程障碍密切相关，为理解糖尿病引发的男性不育提供了新的分子线索。在肿瘤微环境分析中，River被成功应用于空间蛋白质组学数据，准确识别出能够区分不同免疫浸润亚型的关键蛋白。重要的是，基于River筛选出的蛋白panel，能够在全新的病人队列中实现对肿瘤亚型的准确分类，展示了其作为临床生物标志物的巨大转化潜力。

总的来说，该研究通过探究如何将复杂的生物学问题转化为一个可解释的机器学习任务，为空间多组学的数据挖掘和知识发现提供了全新的思路。River的开发，为生命科学家们提供了一个强大、通用、且易于解读的计算工具，有望在发育、疾病和药物研发等多个领域加速科学发现的进程。