Adv Sci丨神经疾病诊断的“嗅觉探测器”：仿生光驱动纳米酶阵列结合机器学习，助力神经递质精准识别！

神经系统疾病（如阿尔茨海默病、帕金森病等）是全球公共健康面临的重大挑战。其发病机制复杂，且早期诊断困难，给患者及社会带来沉重负担。如何实现对神经递质的快速、多通道、精准检测，是攻克神经疾病的关键路径之一。神经递质是神经元之间传递信号的“化学信使”，其水平失衡常被视为多种神经疾病的早期生物标志物。传统检测方法（如影像学、脑脊液分析等）多存在操作复杂、耗时长、灵敏度低等问题，亟需创新手段。

近日，连云港市第二人民医院（连云港市肿瘤医院）中心实验室高绪柱研究员和济宁医学院王浩教授团队在在Advanced Science期刊发表了题为Biomimetic Analysis of Neurotransmitters for Disease Diagnosis through Light-Driven Nanozyme Sensor Array and Machine Learning的研究论文。该研究提出提出了一种新型光响应纳米酶阵列传感器，该阵列集成了金属有机骨架(MOF)和机器学习算法，可在几分钟内高灵敏、无损检测多种神经递质，并实现疾病精准分类。其中，基于锌卟啉的MOF材料具有较大的比表面积，增强了反应物底物与材料内部催化活性位点之间的相互作用，显著提高了响应灵敏度。此外，光驱动催化作用大大加快了纳米酶的响应速度。该阵列模拟哺乳动物的嗅觉系统，以模式化的方式对各种神经递质做出反应，能够在几分钟内实现精确的区分和定量分析。即使在血清和脑脊液等复杂的生物样本中，它也能保持高精度。

传感器阵列的构建与特性表征

研究团队通过溶解-热法合成了三种基于ZnTCPP的MOFs（ZnTCPP-Zn、 ZnTCPP-Ti、ZnTCPP-Al）。并使用XRD、FT-IR、UV-vis吸收光谱、荧光发射光谱和XPS等技术对合成的MOFs进行了表征。监测了ZnTCPP MOFs在光照下催化氧化3,3',5,5'-四甲基联苯胺 (TMB) 产生蓝色氧化产物 (oxTMB) 的过程。同时进一步探讨了光照条件、pH值对催化活性的影响，并通过靶向清除实验和EPR光谱确定了主要活性氧物种 (ROS)。还通过DFT计算分析了ZnTCPP MOFs的氧化酶样催化机制，揭示了不同金属节点对催化活性的影响。

传感器阵列的构建与应用

该研究设计的纳米酶阵列由三种具有不同金属节点的ZnTCPP-MOF（Zn、Ti、Al）组成，不同神经递质与这些MOF 的作用会引起催化活性差异，从而形成特征化的颜色变化。研究表明，六种常见神经递质（多巴胺、去甲肾上腺素、肾上腺素、血清素、组胺和乙酰胆碱）在阵列中表现出高度可区分的颜色响应图谱，为多组分同时检测提供可能。即使是结构相近的递质或混合比例不同的递质组合，传感器阵列也能精准识别。此外，该阵列在脑脊液和血清等复杂生物基质中依然表现出高识别率，显示出强大的抗干扰能力和生物样本适应性。

模式识别与机器学习

将阵列产生的颜色响应数据输入多种机器学习模型中进行训练与测试，包括LDA、SVM、KNN、RF等。结果显示，大多数模型在识别六种神经递质时的准确率超过95%，其中LDA和SVM表现尤为优异，达到100%的分类准确率。同时，研究也验证了该方法对神经递质浓度梯度变化的识别能力，实现了半定量分析。此外，SHAP特征重要性分析进一步揭示了不同MOF纳米酶在识别中的贡献，有助于阵列优化与机制解释。

实际应用验证

在临床模拟实验中，该阵列成功区分了阿尔茨海默病（AD）模型小鼠和健康小鼠的血清样本，机器学习模型在识别中取得了100%的准确率，展示了其在神经系统疾病早筛中的应用潜力。此外，研究进一步扩展至人类临床样本，对来自AD、帕金森病（PD）患者和健康对照的血清进行测试，结果显示该平台不仅可准确识别AD，还能区分AD与PD，为临床神经疾病的早期预警和个体化治疗监测提供了可行方案。

结语：从“看不见”到“看得准”，智能诊断的新范式