翻译后修饰（PTMs）是蛋白质功能的重要调控因子，其受扰动是错义变异导致疾病的重要机制。深度学习能够帮助预测PTM位点并识别受变异影响的PTM，但受限于缺乏大规模、高质量的训练数据。研究人员提出了PTMAtlas，一个通过系统性重分析241个公共质谱数据集生成的数据库，包含397,524个高置信度PTM位点；并开发了DeepMVP，在PTMAtlas上训练的深度学习框架，可预测磷酸化、乙酰化、甲基化、SUMO化、泛素化和N-糖基化等六种修饰类型。DeepMVP在六类PTM预测中均显著优于现有工具，并在预测错义变异导致的PTM改变时表现出与实验结果高度一致的性能。该研究为PTM研究提供了稳健平台，也为评估编码变异的功能后果提供了可扩展的新框架。
相关研究于2025年8月26日发表在Nature Methods上。
PTMs在蛋白质活性、稳定性、定位和相互作用中发挥关键作用，对信号转导、代谢和环境响应至关重要。错义变异通过影响PTM位点或其邻近区域，可能破坏原有修饰或引入新的修饰，从而导致疾病。然而，现有的计算工具大多聚焦于磷酸化且依赖于已深入研究的激酶，难以扩展至其他类型的修饰。近年来，虽然出现了基于深度学习的非酶依赖模型，但其准确性依然受限，主要原因是缺乏高质量、大规模的数据集。研究人员推断，通过系统性重分析公共质谱数据集生成高质量训练数据，并结合先进的深度学习模型，能够显著提升PTM预测性能，并可靠评估变异对PTM的影响。
研究人员系统性重分析了241个PTM富集质谱数据集，构建了涵盖六大主要PTM类型的数据库 PTMAtlas。在此基础上，开发了DeepMVP模型，用于PTM位点预测和变异效应评估。DeepMVP采用卷积神经网络（CNN）与双向门控循环单元（GRU）的组合架构，并通过遗传算法优化，再结合模型集成策略提升鲁棒性。
研究人员共鉴定出397,524个高置信度PTM位点，包括乙酰化（33,010）、甲基化（15,843）、N-糖基化（7,920）、磷酸化（194,903）、SUMO化（39,071）和泛素化（106,777）。与现有数据库（如PSP、UniProt等）相比，PTMAtlas在覆盖度和质量上均有显著提升。
利用PTMAtlas训练的DeepMVP在六种PTM类型的预测任务中均取得了优于其他八种主流工具的表现，AUC值全部超过0.85，其中N-糖基化预测的AUC高达0.98。研究人员还通过严格的序列相似性控制验证了模型的泛化能力，确认DeepMVP在不同数据划分下均能保持稳定的性能。
借助DeepMVP，研究人员在全人类及病毒蛋白质组范围内进行了六类PTM的预测，显著扩展了覆盖范围。例如，在SARS-CoV-2蛋白质组中，DeepMVP预测了超过1,600个位点的多种修饰，并与实验结果高度一致，进一步验证了模型的准确性。
研究人员手工整理了235个文献验证的变异–PTM对，并在此基础上评估了DeepMVP的预测性能。结果显示，DeepMVP在81%的事件中正确识别了PTM位点，并在方向性预测上总体准确率达到97%。此外，在CPTAC癌症蛋白质组学数据集的验证中，DeepMVP在检测变异引起的PTM改变方面优于现有工具，且与实验结果高度一致。
在ClinVar数据库中，DeepMVP预测32%的致病性变异会显著影响PTM，涉及超过12,000个修饰事件，其中部分结果与已知致病机制吻合（如LMNA S22A与心脏传导病、RAF1 S259F与Noonan综合征等），也提出了新的潜在功能假设。在泛癌分析中，DeepMVP预测31%的体细胞错义突变可改变PTM，并通过实验在TP53和VHL变异中得到验证，揭示了可能的致癌机制。
错义变异通过改变PTM进而影响蛋白质功能，是疾病发生的重要途径。现有预测方法受限于单一修饰类型和数据不足，无法实现全面评估。DeepMVP结合高质量的PTMAtlas数据库和先进的深度学习设计，实现了跨六类修饰的高精度预测，不仅在蛋白质组范围内扩展了PTM位点覆盖，也可靠地识别了变异导致的修饰改变。研究人员展示的案例（如ClinVar致病变异和癌症突变）表明，DeepMVP能够连接基因变异与功能后果，为揭示疾病机制和开发潜在治疗靶点提供新的工具。未来，随着更多实验数据的积累，DeepMVP有望进一步提升性能，并推广至更广泛的蛋白质修饰研究与临床应用。
参考资料
Wen, B., Wang, C., Li, K. et al. DeepMVP: deep learning models trained on high-quality data accurately predict PTM sites and variant-induced alterations. Nat Methods (2025).
https://doi.org/10.1038/s41592-025-02797-x
感兴趣的读者，可以添加小邦微信加入读者实名讨论微信群。添加时请主动注明姓名-企业-职位/岗位
或姓名-学校-职务/研究方向。
